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目的本研究运用群体药物动力学方法,定量的评价体重、性别、肝肾功能相关生化指标等固定效应对大黄酸药物动力学参数的影响,考察大黄酸在肝肾功能异常大鼠体内的动力学特征,并建立群体药物动力学模型,探讨大黄“治疗”或“导致”相关的肝肾疾病与其在不同生理病理状态下动力学差异的相关性。方法按2010版《中华人民共和国药典》规定进行大黄药材质量评价并考察大黄水煎液稳定性,建立大鼠血浆样品中大黄酸测试方法。灌胃给予腺嘌呤蒸馏水混悬液制备大鼠慢性肾功能衰竭模型,腹腔注射D-氨基半乳糖盐酸盐制备大鼠急性肝损伤模型,测定血清中总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、总胆红素(TBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素(Urea)、肌酐(Crea)浓度等生化指标及单次灌胃给予大黄水煎液后大黄酸血药浓度,获取在不同生理病理状态下的群体统计学与动力学数据。采用Kinetica软件计算大黄酸药物动力学参数,考察其在肝肾功能异常大鼠体内的动力学特征,定量评价体重、性别、肝肾功能相关生化指标等固定效应对大黄酸群体药物动力学参数的影响,筛选有影响的固定效应并建立最终群体药物动力学模型。结果1.大黄按干燥品算,含芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚的总量为2.09%,符合药典规定。大黄水煎液在4℃条件下保存30天各游离蒽醌含量变化无显著差异,实验中使用的供试药材水煎液是稳定一致的。2.高效液相色谱-荧光法测定大鼠血浆样本中大黄酸各成分专属性强,分离度良好,检测灵敏度高,血浆样品预处理方法稳定、回收率较高,符合生物样本测试要求。3.与空白组同性别比较,慢性肾功能衰竭模型组血清尿素、肌酐浓度显著升高(P<0.01),总蛋白、白蛋白、球蛋白、总胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶浓度无显著性差异(P>0.05);急性肝损伤模型组血清总蛋白、白蛋白浓度显著降低(P<0.05),血清总胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶浓度显著升高(P<0.01),球蛋白、尿素、肌酐浓度无显著性差异(P>0.05)。4.同种生理病理状态下,大黄酸达峰浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)雌鼠均显著高于雄鼠;肾衰组消除速率常数(Kel)、中央室向周边室的转运速率常数(K12)均显著小于正常组同性别动物；肝损伤组雄性消除速率常数(Kel)显著大于正常组同性别动物,平均驻留时间(MRT)和药时曲线下面积(AUC)均显著小于正常组同性别动物。群体药物动力学模型分析结果表明：性别(Sex)、血清谷草转氨酶(AST)浓度、体重Weight)对吸收速率常数(Ka)有显著影响,最终回归模型为：Ka=0.1403+Sex×(-O.04805)+AST×0.000149+Weight×(-6.301×10-5);性别(Sex)、血清谷草转氨酶(AST)浓度、血清肌酐(Crea)浓度对消除速率常数(Kel)有显著影响,最终回归模型为：Kel=0.0006745+Sex×(-1.5876×10-8)+Crea×(-1.609×10-11)+AST×(-6.152×10-12)。结论大黄酸在大鼠体内药代动力学过程存在性别差异。大黄酸在肾衰组消除速率常数(Ke1)、中央室向周边室的转运速率常数(K12)均显著小于正常组：肝损伤组雄性消除速率常数(Kel)显著大于正常组,平均驻留时间(MRT)和药时曲线下面积(AUC)均显著小于正常组。性别、血清谷草转氨酶浓度、体重对吸收速率常数有显著影响,性别、血清谷草转氨酶浓度、血清肌酐浓度对消除速率常数有显著影响,这种动力学的群体差异性可能是造成大黄产生治疗作用亦或毒性反应的一个重要因素。