【摘 要】
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研究背景肺癌是我国乃至全球发病率、死亡率最高的癌症,尽管近年来在诊断、分类和治疗等方面取得了很大进展,但总体生存率仍然很低。肺癌的发生、发展和预后与肿瘤细胞本身的增殖活性相关,也与肿瘤生长的微环境密切相关。癌症相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts,CAFs）是肿瘤微环境中一种非常重要的细胞,是构成肿瘤间质的主要组成成分之一。癌症相关成纤维细胞高表达成纤维细胞活
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研究背景肺癌是我国乃至全球发病率、死亡率最高的癌症,尽管近年来在诊断、分类和治疗等方面取得了很大进展,但总体生存率仍然很低。肺癌的发生、发展和预后与肿瘤细胞本身的增殖活性相关,也与肿瘤生长的微环境密切相关。癌症相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts,CAFs）是肿瘤微环境中一种非常重要的细胞,是构成肿瘤间质的主要组成成分之一。癌症相关成纤维细胞高表达成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein,FAP）,这是一种属于二肽基肽酶4家族的Ⅱ型膜结合糖蛋白,通常在组织重塑过程中高度上调,与肿瘤发生、生长、迁移和进展密切相关。研究显示,在多种癌症如肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃肠癌等的微环境中FAP均具有选择性高表达。目前,靶向FAP的放射性配体已被开发用于PET/CT成像和放射性核素治疗,并已逐渐用于肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等多种癌症的诊断,这将对多种恶性肿瘤的诊断和治疗产生重大影响。我们发表于Radiology的文章已证实FAP靶向PET/CT显像在晚期肺癌的分期方面具有较18F-FDG PET/CT优越的性能,但在肺癌整体应用情况,特别是对早期肺癌的诊断价值尚未明确。为此,本研究通过采用免疫病理组织学方法对既往已做过18F-FDG PET/CT显像的73例肺癌患者的病灶FAP表达进行检测,研究肺癌病灶此蛋白的表达水平,并探讨FAP表达水平与肿瘤糖代谢和组织病理学的相关性,以便更好地指导将来的FAP靶向显像和治疗。研究目的1.探究肺癌不同组织病理学类型中FAP的表达情况及是否存在差异。2.探索肺癌中FAP表达高低与临床资料及18F-FDG PET/CT代谢参数的相关性。3.分析在CT上表现为混合磨玻璃结节（mixed ground glass opacity,mGGO）或纯磨玻璃结节（pure ground glass opacity,pGGO）的早期肺癌FAP的表达情况,与其在18F-FDG PET/CT上显像情况相比较,讨论FAPI PET/CT是否能提高早期肺癌诊断效能。材料与方法回顾性收集2018年6月至2020年11月在南方医院初诊肺癌并已做过18F-FDG PET/CT显像的患者共73例。收集入组患者的临床资料以及PET/CT半定量参数。免疫病理组织化学染色用于量化肺癌病灶中的FAP表达,将FAP评分≤3定义为低表达,＞4为高表达。组织病理学类型和肿瘤分级均通过组织病理学检查确定。在18F-FDG PET/CT上测量肿瘤糖代谢参数和肿瘤最大直径。针对临床资料及PET/CT半定量参数,采用相应统计学分析方法。单因素分析用于研究FAP表达水平与多个临床指标、葡萄糖代谢变量及各种组织病理学之间的相关性,使用Logistic回归进一步筛选变量。结果在73例肺癌患者中FAP表达阳性率为97.3%（71/73）,显著高于18F-FDG PET/CT显像阳性率87.7%（64/73）（χ2=4.818,P=0.028）。在12例早期腺癌（病灶主要表现为纯磨玻璃或混合性结节）中,只有3个病灶（25%）在18F-FDG PET/CT上呈现阳性,但是,10个病灶（83.3%）呈现FAP表达阳性。在73例肺癌患者中,80.8%（59/73）肿瘤FAP为高表达,其他19.2%（14/73）肿瘤中FAP为低表达。鳞癌、腺癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌FAP呈现为高表达者分别为 100.0%（15/15）、85.7%（36/42）、66.7%（4/6）、40.0%（4/10）,肺癌四种不同组织病理学亚型FAP表达存在显著性统计学差异（P＜0.05）。在40例非黏液性腺癌病灶中,单因素分析显示,FAP表达水平与肿瘤代谢参数（SUVmax、SUVmean和TLG）、肿瘤直径、肿瘤分级和病灶密度密切相关（P＜0.05）,然而将上述六个变量使用Logistic回归进行多因素分析,多因素分析研究显示FAP表达与以上多个因素之间均无显著性差异（P＞0.05）。结论本研究显示FAP在肺癌中呈现广泛表达,并且在不同的组织病理学亚型中,其表达存在很大的变异。FAP表达的高阳性率意味着靶向FAP成像可能成为诊断肺癌的敏感显像方法,尤其是对于早期肺腺癌。它可能成为18F-FDG PET/CT的补充方案。本研究也提示靶向FAP治疗在未来有望成为具有高FAP表达水平的鳞癌及腺癌靶向治疗的有效治疗方法之一。
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