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背景原发性肝癌是全球常见恶性肿瘤之一,其中大部分为肝细胞性肝癌,每年发病率与死亡率在均不断升高。原发性肝癌的主要流行区为东南亚地区,其次在非洲以及少部分的欧洲、美洲等地区,高发的原因与地区乙肝病毒的流行程度以及当地居民的经济收入相关。在我国,原发性肝癌的发生率、死亡率在我国恶性肿瘤排名中位居前三。肝癌的治疗方式以切除肿瘤病灶,放化疗以及生物治疗辅助。就目前形势而言,肝癌转移早进展快,手术治疗以及其他有创治疗方法依然无法有效延缓晚期肝癌病人的生存预后。因此当前研究方向在于生物治疗以及分子靶向治疗,其主要目的在于能够在肝硬化晚期或肿瘤早期诊断或预防,或者在肿瘤发生后抑制肿瘤的转移。通过对一个或多个特异性指标的调控从而阻止细胞内信号通路的紊乱以及肿瘤细胞增殖、侵袭能力的控制。肿瘤细胞侵袭等能力的获得十分复杂,通常需要转录调控以及转录后、翻译后修饰等相关因子的参与。在肿瘤发展的初期需要癌基因的参与,因此能够直接参与DNA转录的反式作用元件(又称转录因子)就显得尤为重要。Sox基因家族在已知参与了胚胎的形成发育与成熟,决定细胞命运与分化。近年来越来越多的文献表明SOXs蛋白在多种肿瘤中表达上调并成为肿瘤发生的独立危险因素,一些重要的家族成员如SOX2、SOX4等参与乳腺癌、肺癌、肝癌等肿瘤干细胞、肿瘤上皮间充质化等调节。因此我们决定深入研究SOXs蛋白在肝癌中对肝癌细胞的转录以及其他调控机制。本研究中我们通过对前人在肝癌中SOX家族蛋白表达量的验证发现SOX13在肝癌组织中显著的上调,初步认为SOX13与肝癌的转移、分化等方面有关,并深入研究其调节机制与临床意义。目的通过在肝癌标本中肿瘤组织与非肿瘤组织中SOX13表达量的比较,以及临床病理统计等分析,确定SOX13的表达与肝癌临床指标的相关性。进一步探究SOX13对肝癌恶性表型的调控机制,丰富肝癌内分子调控网络,为SOX13的作为预测以及治疗靶点提供理论依据。方法1、病理标本中检测SOX13的表达量并分析SOX13与临床指标、生存预后、风险因素等关系。2、构建SOX13功能获得与缺失细胞,检测SOX13在体内与体外实验中对肿瘤细胞的迁移、侵袭以及定植能力的影响。3、通过检测下游基因的表达量确定SOX13所影响的信号通路。4、通过分子生物学实验证实SOX13所形成复合体在调控下游基因Twistl中具有重要作用。结果1、SOX13在肝癌组织中显著高表达,并与肿瘤转移、分化临床指标相关,SOX13的表达上调能导致肝癌总生存期、肝癌术后无瘤生存的减少。2、体内外实验证实干扰SOX13的表达可以抑制肝癌细胞的迁移、侵袭能力。3、SOX13通过上调Twistl的表达从而影响肝癌细胞的EMT促进肝癌细胞的侵袭转移。4、SOX13通过与SOX5结合形成复合体,促进Twistl的表达。同时招募不同功能蛋白对Twistl进行表观遗传的调控。结论1、SOX13在肝癌组织中显著高表达,并且SOX13的蛋白表达水平与肝癌恶性表型以及生存预后相关。2、SOX13通过与SOX5形成复合体与Twistl启动子区结合,促进Twistl的转录,进而增强肝癌细胞的恶性表型。3、SOX13复合物通过招募不同的蛋白行使表观遗传调控。