宠物报道的伪中间葡萄球菌引发的脓皮症日益增多。作为一种人兽共患病原菌,随着宠物源耐甲氧西林伪中间葡萄球菌（MRSP）的流行,其对人和动物健康及公共卫生安全造成严重威胁。头孢噻呋作为动物专用的第三代头孢菌素类抗生素,具有优良的药代动力学特征和广谱的抗菌活性,对革兰氏阳性菌有一定的抗菌效果,是治疗伪中间葡萄球菌引发脓皮症的一线药物。基于PK/PD研究的给药方案是合理用药及控制耐药性发展的基础,但有关头孢噻呋对伪中间葡萄球菌的药动药效同步模型研究还较少。本研究的目的是通过测定头孢噻呋在小鼠体内的药动学和药效学参数,建立头孢噻呋对伪中间葡萄球菌感染小鼠的体内PK-PD同步模型,得出最佳PK-PD参数值,为临床合理用药提供依据。1.伪中间葡萄球菌的分离鉴定以及小鼠感染模型的建立从19只患脓皮症的犬皮肤中分离到22株细菌,其中12株伪中间葡萄球菌,占所有细菌的55%。加上实验室保存的15株伪中间葡萄球菌,共27株。测定恩诺沙星、达氟沙星、链霉素、头孢噻呋、氟苯尼考、万古霉素、阿莫西林对27株伪中间葡萄球菌的敏感性,结果表明,伪中间葡萄球菌对除万古霉素外的多种药物耐药,但对头孢噻呋的耐药率仅为4%,将头孢噻呋选为后续实验所需药物。选取MIC50的伪中间葡萄球菌171107D1菌株用于后续研究。对8周龄Balb/c小鼠背部皮下注射1×106CFU菌液,感染24 h后接种部位出现红肿,且在3天内感染皮肤组织载菌量波动较平缓,能维持在107CFU/只左右,可用于后续实验。2.头孢噻呋在伪中间葡萄球菌感染小鼠的药动学研究将150只感染小鼠随机平均分为3组,分别肌注60、20、1 mg/kg b.w.头孢噻呋溶液后,于0、0.167、0.5、1、2、4、6、8、12和24 h分别从眼眶采集0.7 mL血液样品,采用高效液相色谱（HPLC）法测定血浆中头孢噻呋浓度,通过非房室模型拟合来确定头孢噻呋在感染小鼠的药动学参数。结果表明:小鼠肌肉注射1、20、60 mg/kg b.w.头孢噻呋钠后,低中高三种剂量的达峰时间相近,分别为:0.6±0.224 h、0.433±0.149 h、0.367±0.182 h;T1/2β 相似,分别为:14.641±5.214 h、14.461±5.936 h、15.563±6.783 h;Cmax分别是:0.726±0.238μg/mL、2.421±0.534 μg/mL、4.403±1.608 μg/mL;AUC0～24h 分别是:3.530±0.333 h·μg/mL、15.572±3.525 h·μg/mL、19.630±1.255 h·μg/mL;AUC0～12 h 分别是:3.533±0.333 h·μg/mL、9.403±1.966 h·μg/mL、11.697±1.934 h·μg/mL;AUC0～8h分别是2.916±0.245 h·μg/mL、6.735±1.455 h·μg/mL、8.869±2.577 h·μg/mL。头孢噻呋在 1～60 mg/kg剂量范围内,AUC0～24h、AUC0～12h、AUC0～8h、Cmax与剂量呈线性关系。3.头孢噻呋对伪中间葡萄球菌的药效学及PK/PD同步模型研究体外药效发现,头孢噻呋对受试伪中间葡萄球菌MIC为0.25 μg/mL,MBC为1μg/mL,MBC为MIC的4倍。从静态杀菌曲线中可以看出,当初始菌量为106 CFU/mL时,药物浓度达到1 MIC时能达到抑菌效果;药物浓度达到2 MIC及以上时能达到杀菌效果。体内药效学研究中,将162只8周龄感染小鼠随机分为9组,分别肌注60、40、30、20、15、10、5、1和0 mg/kgb.w.的头孢噻呋溶液,共分为3个给药方案,分别是8 h给药一次、12 h给药一次、24 h给药一次,连续给药5天。最后一次给药24 h后处死小鼠,测定皮肤组织中伪中间葡萄球菌的载菌量。体内药效结果表明,5天后空白对照组的细菌稳定在106 CFU/只,随着给药剂量的增加,细菌载量减少,当药物增加到10 mg/kg体重时,能使细菌降低1 ×Log10 CFU/只。当药物浓度继续增加,细菌的载量减少不明显。改变给药间隔对药物抗菌效果的影响较小。利用Inhibitory Emax模型拟合PK/PD参数与抗菌效果之间的相关性。结果表明,头孢噻呋AUC0～24 h/MIC参数与体内药物的抗菌效应拟合效果较好,当AUC0～24h/MIC为35.118、69.330时,可以分别使伪中间葡萄球菌减少1×Log10 CFU/只和2×Log10 CFU/只。