【摘 要】
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目的:心房颤动（Atrial fibrillation,AF）是临床上最常见的快速性心律失常之一,可导致心衰、卒中等并发症,使患者致死和致残,给社会家庭带来沉重负担。高血压是AF的独立危险因素,合并高血压者AF发生率显著增加。目前,高血压的控制仍未达到理想,且压力负荷诱导AF发生的相关机制仍知之甚少,值得进一步探讨其机制,以寻找更好的治疗策略。心房纤维化是AF的重要病理机制之一。近年鉴定出来的机械
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目的:心房颤动（Atrial fibrillation,AF）是临床上最常见的快速性心律失常之一,可导致心衰、卒中等并发症,使患者致死和致残,给社会家庭带来沉重负担。高血压是AF的独立危险因素,合并高血压者AF发生率显著增加。目前,高血压的控制仍未达到理想,且压力负荷诱导AF发生的相关机制仍知之甚少,值得进一步探讨其机制,以寻找更好的治疗策略。心房纤维化是AF的重要病理机制之一。近年鉴定出来的机械压力敏感性离子通道蛋白Piezo1,具有将机械信号转化为生物学信号的生物学特性。有研究报道,Piezo1在机械力刺激下可介导Ca2+内流,引起ERK1/2通路活化。既往研究表明,ERK1/2通路与心脏纤维化的发生密切相关,ERK1/2信号通路的激活可促进心房成纤维细胞增殖、分化和胶原合成。因此本研究拟探讨Piezo1/ERK1/2通路是否参与高血压诱导的心房纤维化,为临床上高血压所致AF的防治提供新靶点。方法:1、利用生物信息学分析方法确立Piezo1、ERK2及纤维化因子在AF患者心房组织中的表达情况及其临床意义;2、收集SR（Sinus rhythm,SR）和AF患者心房组织,Masson染色观察两组的心房纤维化程度的不同。利用western blot检测各组患者心房组织中Piezo1、ERK1/2,p-ERK1/2、PAI-1及胶原分子的蛋白表达;3、使用自制的压力负荷装置,通过给予不同的静水压（20,40mm Hg）负荷干预心房成纤维细胞,在体外模拟高压环境,并分别干预Piezo1和ERK1/2,western blot观察不同压力干预对Piezo1、ERK1/2、p-ERK1/2、PAI-1及纤维化因子的蛋白表达和活性的影响;4、建立高血压动物模型,并予以缬沙坦降压处理,进一步探究Piezo1在高血压所致AF易感性增加中的重要作用。结果:（1）生物信息学分析结果提示,在人组织中,与SR患者相比,AF患者心房组织中Piezo1、ERK1/2、PAI-1及纤维化因子（COL1-A1、COL1-A2、COL3-A1）的m RNA水平表达增加;且基因表达水平越高,诊断为AF的风险越大;在收集人心房组织中检测结果发现,与SR患者相比,AF患者心房纤维化更明显,心房组织中Piezo1、p-ERK1/2、PAI-1及纤维化因子（COL1-A1、COL3-A1、MMP2/9）的蛋白水平表达更高;（2）在高静水压处理的小鼠心房成纤维细胞中,较高的静水压20和40mm Hg可使Piezo1、ERK1/2、p-ERK1/2及纤维化因子表达增加,Piezo1、p-ERK1/2蛋白的表达尤以20mm Hg组增加明显;给予Piezo1si RNA或通道抑制剂Gs MTx4抑制Piezo1,可抑制p-ERK1/2以及纤维化相关蛋白的表达。予以ERK1/2抑制剂U0126阻断ERK1/2通路,亦能逆转高静水压诱导的纤维化因子表达增加;此外,直接予以Piezo1激动剂Yoda1处理小鼠心房成纤维细胞,可模拟压力负荷诱导p-ERK1/2和纤维化因子表达增加,而阻断ERK1/2通路能逆转由Yoda1诱导的纤维化因子的表达;（3）在动物模型中,与对照组Wistar大鼠相比,自发性高血压大鼠（Spontaneously hypertensive rat,SHR）血压明显升高,左室射血分数和左室射血收缩速率明显下降,窦房结功能减退。AF诱发率和持续时间明显增加;缬沙坦干预8周,可使SHR的血压明显降低;且降压药干预后SHR的心脏泵血功能和心室大小得到恢复,AF诱发率与持续时间下降;与Wistar大鼠相比,SHR心房组织纤维化明显,Piezo1、p-ERK1/2蛋白表达增加。而降压药干预后心房纤维化得到改善,Piezo1和p-ERK1/2蛋白表达减少。结论:机械敏感性离子通道蛋白Piezo1可能通过激活ERK1/2信号通路,参与高血压诱导的心房纤维化,进而促进心房结构重构,最终导致AF的发生。
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