酒精性肝病（alcoholic liver diseases,ALD）是由于长期过量饮酒导致的肝脏疾病。ALD的病程主要包括脂肪肝、脂肪性肝炎、肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至是原发性肝细胞肝癌和肝衰竭。近年来,随着耗酒量连年递增,我国ALD发病率呈持续上升趋势,已成为威胁健康和加重社会经济负担的重大疾病之一。但目前ALD的发病机制仍不清楚,治疗尚缺乏有效的药物。SIRT2蛋白是一个烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+）依赖的去乙酰基转移酶,它主要分布在细胞质和细胞核中,在衰老和代谢相关疾病中发挥重要的作用。本研究的目的是探索肝细胞SIRT2在ALD中的功能及机制。为此,我们从体内外及临床患者三个水平进行了研究。临床方面,我们收集了酒精性肝炎（alcoholic hepatitis,AH）患者肝脏组织样本,利用免疫组化等对SIRT2及相关蛋白表达进行分析;动物水平,利用肝脏组织SIRT2特异性敲除小鼠、腺相关病毒过表达技术以及ALD小鼠模型等,通过免疫组化、血清学生化指标、免疫印迹等方法检测小鼠肝脏损伤情况,进而研究SIRT2下游信号通路的功能及作用机制;细胞水平,利用小鼠肝细胞株AML12体外进一步研究SIRT2在ALD中的作用及分子机制。实验结果显示:在AH患者的肝脏组织中SIRT2的表达与肝损伤程度呈明显负相关。肝细胞特异性敲除SIRT2加重酒精引起的小鼠肝脏脂肪变性、氧化应激、脂质过氧化及肝细胞凋亡等肝脏损伤表型。而肝细胞过表达SIRT2则显著抑制小鼠酒精性肝损伤。通过生物信息学分析发现,SIRT2在小鼠肝细胞敲除明显抑制酒精引起的LCN2,且肝细胞特异性过表达LCN2可以明显减轻KO小鼠的酒精性肝损伤。进一步的机制研究发现,LCN2是C/EBPβ新的靶基因,SIRT2通过对C/EBPβ中102和211位的赖氨酸去乙酰化,抑制C/EBPβ的泛素化,上调C/EBPβ蛋白水平,酒精刺激下SIRT2通过C/EBPβ对LCN2上调,进而缓解酒精性肝损伤。利用临床样本及资料分析显示,与SIRT2蛋白一致,C/EBPβ与肝损伤程度呈明显负相关,且在AH患者中SIRT2与C/EBPβ和LCN2蛋白表达明显正相关。综上所述,我们发现SIRT2蛋白在肝细胞内通过去乙酰化作用抑制C/EBPβ蛋白泛素化,稳定C/EBPβ蛋白表达,促进靶基因LCN2的转录,从而缓解酒精性肝损伤。SIRT2-C/EBPβ-LCN2信号通路在ALD发生发展中具有潜在的临床治疗价值。