【摘 要】
:
酒精性肝病(alcoholic liver diseases,ALD)是由于长期过量饮酒导致的肝脏疾病。ALD的病程主要包括脂肪肝、脂肪性肝炎、肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至是原发性肝细胞肝癌和肝衰竭。近年来,随着耗酒量连年递增,我国ALD发病率呈持续上升趋势,已成为威胁健康和加重社会经济负担的重大疾病之一。但目前ALD的发病机制仍不清楚,治疗尚缺乏有效的药物。SIRT2蛋白是一个烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
【基金项目】
:
国家自然科学基金(81470841); 上海市浦江人才计划(16PJ1405400); 上海市自然科学基金(19ZR1428400);
论文部分内容阅读
酒精性肝病(alcoholic liver diseases,ALD)是由于长期过量饮酒导致的肝脏疾病。ALD的病程主要包括脂肪肝、脂肪性肝炎、肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至是原发性肝细胞肝癌和肝衰竭。近年来,随着耗酒量连年递增,我国ALD发病率呈持续上升趋势,已成为威胁健康和加重社会经济负担的重大疾病之一。但目前ALD的发病机制仍不清楚,治疗尚缺乏有效的药物。SIRT2蛋白是一个烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)依赖的去乙酰基转移酶,它主要分布在细胞质和细胞核中,在衰老和代谢相关疾病中发挥重要的作用。本研究的目的是探索肝细胞SIRT2在ALD中的功能及机制。为此,我们从体内外及临床患者三个水平进行了研究。临床方面,我们收集了酒精性肝炎(alcoholic hepatitis,AH)患者肝脏组织样本,利用免疫组化等对SIRT2及相关蛋白表达进行分析;动物水平,利用肝脏组织SIRT2特异性敲除小鼠、腺相关病毒过表达技术以及ALD小鼠模型等,通过免疫组化、血清学生化指标、免疫印迹等方法检测小鼠肝脏损伤情况,进而研究SIRT2下游信号通路的功能及作用机制;细胞水平,利用小鼠肝细胞株AML12体外进一步研究SIRT2在ALD中的作用及分子机制。实验结果显示:在AH患者的肝脏组织中SIRT2的表达与肝损伤程度呈明显负相关。肝细胞特异性敲除SIRT2加重酒精引起的小鼠肝脏脂肪变性、氧化应激、脂质过氧化及肝细胞凋亡等肝脏损伤表型。而肝细胞过表达SIRT2则显著抑制小鼠酒精性肝损伤。通过生物信息学分析发现,SIRT2在小鼠肝细胞敲除明显抑制酒精引起的LCN2,且肝细胞特异性过表达LCN2可以明显减轻KO小鼠的酒精性肝损伤。进一步的机制研究发现,LCN2是C/EBPβ新的靶基因,SIRT2通过对C/EBPβ中102和211位的赖氨酸去乙酰化,抑制C/EBPβ的泛素化,上调C/EBPβ蛋白水平,酒精刺激下SIRT2通过C/EBPβ对LCN2上调,进而缓解酒精性肝损伤。利用临床样本及资料分析显示,与SIRT2蛋白一致,C/EBPβ与肝损伤程度呈明显负相关,且在AH患者中SIRT2与C/EBPβ和LCN2蛋白表达明显正相关。综上所述,我们发现SIRT2蛋白在肝细胞内通过去乙酰化作用抑制C/EBPβ蛋白泛素化,稳定C/EBPβ蛋白表达,促进靶基因LCN2的转录,从而缓解酒精性肝损伤。SIRT2-C/EBPβ-LCN2信号通路在ALD发生发展中具有潜在的临床治疗价值。
其他文献
随着各类心电图监测设备不断发展,心电图(ECG)在预防人类心血管疾病中起着至关重要的作用。大多数监测方法都是通过电极放置在心脏附近或双臂上采集标准的ECG。虽然这些传统的监测方法已经验证了监测结果的准确性,但其可穿戴性能仍是有待提高。本文提出了一种新型的心电增强多传感器解决方案。设计了一种在左上臂采集ECG信号无线穿戴式检测系统,并对该方法进行了实验验证。在第一章“背景介绍”中,我们讨论心电设备的
汽油压缩着火(GCI)模式因其高效率和低排放的优点在国际上备受关注,然而GCI发动机存在着负荷受限的问题,研究表明,低辛烷值汽油可用于扩展GCI负荷范围。燃料活性,或均质着火延迟时间是优化GCI燃烧的一个关键因素。然而,人们对低辛烷值汽油的燃烧化学特性认识不足。因此本文在加热型快速压缩机(RCM)中测量了两种真实低辛烷值汽油的着火延迟时间,并为其构建了六组分模型燃料,在此基础上进行了相应的动力学模
电子束流被广泛应用在基础科学研究、工农业生产、医疗和电子仪器众多领域,产生了巨大的经济效益和社会效益。电子束的产生和加速是在加速器中实现和完成的,电子源是加速器非常重要的组成部分,是决定加速器产生电子束品质优劣的重要因素。随着超短超强激光技术的发展,激光脉冲宽度可缩短至飞秒量级(10-15s),功率密度得到了极大的提高。物质在超强激光的作用下会变成等离子体,激光与等离子体作用的过程中产生大量带电粒
就业关乎国计民生,农民工就业问题一直是党和国家的工作重心。农民工是我国经济社会转型的特殊产物,为国家经济飞速发展做出了巨大的贡献,但是由于文化程度不高,技能水平不足,农民工就业主要集中在劳动和污染密集型产业。党的十九大以来,中国经济由高速增长转变为高质量发展,绿色发展将成为我国未来必须长期坚持的发展模式。在此背景下,作为就业载体的产业在技术与结构方面的转型升级会对劳动力市场产生深远的影响,尤其是对
玩游戏是幼儿的天性,幼儿园教师通过户外游戏的观察和指导,帮助孩子身心的全面发展。户外运动是许多儿童游戏之一,也是其中最重要的部分。教师通过游戏,故事和角色扮演有效地激发孩子对学习的兴趣,以便激发孩子喜欢玩游戏的天性。
长期以来,细胞系被当作一种理想的体外模型而被广泛的应用于生物医学研究当中。而一直以来被广泛研究的人类急性白血病单核细胞系THP-1近来被用于构建体外单核巨噬细胞系统,并用于研究单核巨噬细胞转分化过程中染色质空间结构变化与转录表达调控的关系。为了验证基于THP-1细胞系所构建的单核巨噬细胞系统能在多大程度上反映真实生理环境下单核巨噬细胞转分化过程中的三维基因组结构变化与转录调控,我们用in situ
在当今经济金融全球化的背景下,短期国际资本在国家之间的流动更为频繁,金融工具的创新使大规模的短期国际资本流动更容易,对于发展中国家而言,由于自身经济、金融实力不够强大,在面对短期国际资本流动时往往显得颇为警惕。这种警惕是必要的,1997年亚洲金融危机充分展现了短期国际资本大规模变动造成的巨大负面影响。作为最大发展中国家的中国,处在产业升级、深化改革开放、构建国内国外双循环新格局的关键期。随着经济、
我国《保险法》第15条赋予了投保人任意解除权,该规定是为了平衡投保人与保险人之间的利益。然而,在“三分法”立法体制下的人寿保险合同中,投保人任意解除合同会造成投保人与被保险人之间的利益冲突。针对此利益冲突,本文将立足于我国《保险法》第15条,运用历史分析法、比较分析法等研究方法,探索出实现投保人与被保险人之间利益衡平的路径。申言之,首先分析我国《保险法》第15条赋予投保人任意解除权的原因和旨意。合
我国老年型人口结构的形成使得遗赠扶养协议逐渐进入人们的视野,在分担社会养老压力方面展现出了自身的优势。由于遗赠扶养协议履行时间长且依托于当事人之间的特殊信赖,实践中并非所有遗赠扶养协议均可因履行完毕而自然终止。然而,遗赠扶养协议在解除这一方面的立法设计却十分单薄,且《民法典继承编司法解释(一)》第40条作为仅有的直接关涉遗赠扶养协议解除的法律规范,从文本来看应理解为立法者对遗赠扶养协议解除后果的概
随着新生代女性员工数量的增加以及向双职工家庭的过渡增加了男性和女性同时承担家庭和工作责任的可能性,以及单亲家庭和有照顾老人责任的员工数量的增加,这些都增加了工作与家庭冲突的可能性,进而可能会造成到员工工作和生活的双重影响。同时2019年新冠疫情的爆发造成全世界大面积工业企业停产停工,迫使企业相继推出各种各样的弹性工作制的政策,越来越多的员工获得了工作时间和地点的选择,后疫情时期,弹性工作制仍然在实