癌症已成为严重威胁人类健康的最重要疾病，化疗是治疗癌症的重要方法，抗癌药物的毒副作用使科研工作者开发高效、低毒的新型抗肿瘤药物成为必然。异斯特维醇(isosteviol)是由天然产物甜菊苷水解制得具有贝叶烷结构骨架的四环二萜类化合物。近些年来，研究表明异斯特维醇及其衍生物具有降血糖、降血压、抗菌、抗炎、抗肿瘤等广谱的生物活性。本论文以水解的异斯特维醇为原料，通过对其结构修饰或衍生化，分别引入硫脲基、酰氨基硫脲基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三氮唑基、取代酰胺基等生物活性基团，合成了147个异斯特维醇衍生物，其中132个新型化合物未经文献报道。新型衍生物的结构经IR、NMR、HRMS和/或X-射线单晶衍射进行表征确定，它们的体外抗肿瘤活性被进一步评价。基于新型衍生物的结构及其生物活性，开展了异斯特维醇衍生物定量构效关系(QSAR)的研究。具体的研究工作如下:　　1.以甜菊苷为原料，经水解、酯化、Tollens反应、1，3-偶极环加成、氧化、还原和缩合等反应合成了48个含有硫脲亚结构单元的异斯特维醇衍生物。评价了其中37个化合物对人结肠癌细胞HCT-116，人胃癌细胞HGC-27和人套细胞淋巴瘤细胞JEKO-1的抑制活性，结果显示:含有硫脲结构单元的异斯特维醇衍生物对HCT-116细胞表现出较好的抑制活性，特别是化合物20s对HCT-116细胞的抑制活性IC50值达到1.450μM。　　2.从异斯特维醇出发，经酰氯化、亲核取代、缩合、闭环反应合成了46个含有酰氨基硫脲和1，3，4-噁二唑结构单元的新型异斯特维醇衍生物。评价了新化合物对HCT-116，HGC-27和JEKO-1等肿瘤细胞的体外抑制活性，结果表明，含酰氨基硫脲结构片段的异斯特维醇衍生物对上述肿瘤细胞的抑制活性普遍好于1，3，4-噁二唑取代的异斯特维醇衍生物。特别是化合物28s对HCT-116细胞的抑制活性达到IC50=0.953μM，而1，3，4-噁二唑取代物30g对JEKO-1细胞的抑制活性达到IC50=2.502μM。　　3.以羟基取代的异斯特维醇乙酯为原料，经磺酰化、“Huisgen-click”环加成等反应合成了27个含有1，2，3-三氮唑结构单元的异斯特维醇衍生物。评价了各化合物对HCT-116和JEKO-1肿瘤细胞的体外抑制活性，结果显示:15位修饰1，2，3-三氮唑取代的异斯特维醇衍生物的抗肿瘤效果普遍好于16位和19位修饰的衍生物，特别是化合物41b对HCT-116细胞的抑制活性(IC50=2.987μM)优于阳性对照药（IC50=3.906μM）。　　4.以异斯特维醇和氨基取代的异斯特维醇乙酯为原料，经酰化、开环反应、亲核取代、贝克曼重排和裂解等反应合成了25个新型酰胺取代的异斯特维醇衍生物及中间体。其中20个化合物的抗HCT-116和JEKO-1细胞活性被评价，结果显示:酰胺取代的化合物对HCT-116细胞具有较好的抑制作用，特别是化合物47b对该细胞表现出最好的抑制活性(IC50=7.663μM)。　　5.利用全息定量构效关系(HQSAR)方法和topomer CoMFA方法，对合成的化合物进行了构效关系研究，得到了9个HQSAR模型和5个topomer CoMFA模型，其中以硫脲取代的异斯特维醇衍生物结构为自变量，JEKO-1细胞活性值为因变量生成的最优HQSAR模型（q2=0.675、r2=0.924）表现出最好的内部稳定性和较好的外部预测能力(R2=0.628)。利用生成的模型对文献中报道的15个化合物的抗HCT-116细胞活性进行了模拟预测。结果显示，预测值与实测值有较好的一致性，说明该模型具有较好的预测能力和较为广泛的应用范围。通过最佳模型产生化合物的原子贡献图（三维等值线图）分析了分子中单个原子或碎片（立体场和静电场）对化合物抗肿瘤活性的贡献。据所阐明的构效关系结果，为进一步设计、筛选及预测新型异斯特维醇衍生物提供理论依据。