非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是目前引起肝功能紊乱的主要诱因，是指以无过量饮酒史的肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征的临床病理综合征。近年来，NAFLD的发病率逐年增高，对人类和动物的危害越来越严重。虽然关于NAFLD的报道很多，但其发病机制仍不十分清楚。目前普遍公认的NAFLD发病机制是“二次打击”学说。第一次打击是胰岛素抵抗所致的肝脏脂肪过度堆积。尽管这不足以引起非酒精性脂肪肝炎(NASH)，却使肝脏更容易感染慢性炎症。脂肪酸氧化增多，产生大量的具有毒性的自由基，进而产生脂质过氧化，导致肝细胞氧化应激。肝细胞的氧化应激和由应激诱导的前炎症因子被认为是与“二次打击”有关的危险因子。当肝脏抗氧化能力不足，线粒体功能紊乱，肿瘤坏死因子（TNF-α）增多，进而引起炎症及纤维化。核因子E2相关因子（Nrf2）是细胞抵抗氧化和电子损伤的关键转录因子，属于cap‘n’collar(CNC)家族成员。Nrf2除了抗氧化应激作用外，还具有影响促炎症因子对细胞和组织的刺激及减弱其受到损伤的作用。部分细胞因子具有促炎症作用，是参于炎症反应的重要介质。由于氧化应激的刺激，核转录因子(NF-κB)被激活，进而转录诱导细胞产生大量的细胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6等。过量产生的炎症因子能进一步刺激细胞产生大量的ROS，ROS进一步刺激NF-κB产生大量的炎症因子，形成恶性循环。Nrf2/ARE通路的激活能减弱这一恶性循环，具体机制尚不明确。因此了解激活Nrf2对抗炎症反应及细胞因子的防御机制，为今后治疗和预防NAFLD提供理论依据。本研究的目的是在高脂饲料诱导的非酒精性脂肪肝小鼠模型基础上揭示非酒精性脂肪肝损伤对肝脏炎症及氧化应激相关基因表达的影响。以及Nrf2缺失对NAFLD模型鼠肝脏炎症细胞因子及氧化应激相关基因表达的影响，探讨Nrf2的缺失对非酒精性脂肪肝疾病进程的影响。本研究采用雄性ICR小鼠40只，随即分为四组每组十只，分别为4w对照组（WT-4w-NC）、4w模型组（WT-4w-HFD）、8w对照组（WT-8w-NC）、8w模型组（WT-8w-HFD）。Nrf2基因缺失鼠40只，随即分为四组，4w对照组（KO-4w-NC）、4w模型组（KO-4w-HFD）、8w对照组（KO-8w-NC）、8w模型组(KO-8w-HFD)。对照组饲喂普通饲料，模型组饲喂高脂饲料，分别于四周、八周末剖杀取肝脏。检测肝脏指标，包括MDA含量、SOD酶活力、GSH含量。荧光定量PCR检测氧化应激相关基因及细胞因子相对表达变化。与各自对照组相比，各模型组小鼠肝脏中MDA含量均极显著升高(P<0.01)，GSH含量下降极显著(P<0.01)，WT-4w-HFD组SOD活力下降显著(P<0.05)，其余模型组SOD活力下降极显著(P<0.01)。与同期野生型模型组相比，KO-4w-HFD、KO-8w-HFD组小鼠肝脏中MDA含量极显著升高(P<0.01)，SOD活力及GSH含量极显著下降(P<0.01)。肝脏切片HE染色观察，WT-4w-HFD肝小叶外缘出现脂肪空泡，无炎症细胞浸润。WT-8w-HFD组小鼠肝细胞出现大量脂肪变性，汇管区有淋巴细胞浸润。KO-4w-HFD组小鼠出现空泡样脂肪变性，有少量淋巴细胞浸润。KO-8w-HFD组小鼠肝细胞脂肪变性，出现炎性细胞浸润。荧光定量PCR结果显示，与WT-4w-NC组相比：WT-4w-HFD组小鼠肝脏中TNF-α、IL-1β、IL-6、Nrf2、SOD-1、HO-1基因表达分别上调228%、159%、182%、147%、97%、128%，差异极显著（P<0.01），TGFβ1的表达无显著差异；WT-8w-HFD组小鼠肝脏中TNF-α、IL-1β、IL-6、TGFβ1、Nrf2、SOD-1、HO-1的表达分别上调698%、234%、345%、223%、280%、175%、292%，极显著高于WT-8w-NC组（P<0.01）；KO-4w-HFD组小鼠肝脏中TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β的表达分别上调432%、271%、315%、256%，差异极显著（P<0.01），SOD-1、HO-1的表达分别下调28%、11%，无显著差异（P>0.05）；KO-8w-HFD组小鼠肝脏中TNF-α、IL-1β、IL-6、TGFβ1的表达分别上调1404%、506%、571%、402%，差异极显著（P<0.01）,SOD-1、HO-1表达分别下调31%、7%，但差异不显著（P>0.05）。本研究结果表明氧化应激的增强和炎症细胞因子表达的改变与NAFLD疾病进程的发展密切相关，Nrf2抵抗氧化应激和减弱细胞因子的表达，对肝脏起保护作用。推测NAFLD模型鼠体内的Nrf2可能通过调节下游抗氧化基因的表达，抵抗氧化应激，减弱细胞因子的表达，阻碍炎症反应及纤维化的形成，进而影响NAFLD疾病发展进程。