【摘 要】
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研究背景肠缺血再灌注损伤是临床外科实践中最常见的病理变化之一,被认为是严重休克、多器官衰竭等致命疾病发生发展的主要诱因。我们前期研究表明,BMP2可能介导肠缺血-再灌注过程中肠屏障功能障碍。作为一种在许多组织中表达的去泛素酶,BRCC36已被证明在DNA修复、细胞周期调节、肿瘤发生和炎症反应等多种病理生理过程中发挥重要作用。然而,BRCC36对缺血再灌注后肠黏膜屏障损伤的作用尚未完全阐明,本文将对
【基金项目】
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国家自然科学基金（81972320）；
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研究背景肠缺血再灌注损伤是临床外科实践中最常见的病理变化之一,被认为是严重休克、多器官衰竭等致命疾病发生发展的主要诱因。我们前期研究表明,BMP2可能介导肠缺血-再灌注过程中肠屏障功能障碍。作为一种在许多组织中表达的去泛素酶,BRCC36已被证明在DNA修复、细胞周期调节、肿瘤发生和炎症反应等多种病理生理过程中发挥重要作用。然而,BRCC36对缺血再灌注后肠黏膜屏障损伤的作用尚未完全阐明,本文将对BRCC36是否参与了 BMP2介导的肠缺血再灌注后屏障功能障碍及可能机制作进一步探索。研究目的1.检测BMP2介导的肠I/R过程中BRCC36的作用;2.阐明BRCC36对BMP2介导的肠I/R后屏障功能障碍的调控作用;3.阐明BRCC36对BMP2介导的肠I/R后屏障功能障碍的调控机制。研究方法从两方面进行验证:体内水平我们采用了公认的小鼠小肠缺血再灌注模型;体外水平采用了 IEC-6的氧糖剥夺模型,并通过慢病毒转染干扰及过表达BRCC36在IEC-6细胞中的表达。利用Western Blot、RT-PCR、免疫组化、流式细胞术检测屏障功能及炎症相关指标。研究结果肠缺血再灌注后,BRCC36在肠粘膜上皮细胞中的表达增加,其增加可被BMP2抑制剂noggin削弱。我们还发现下调BRCC36可改善BMP2诱导的IEC-6细胞凋亡、紧密连接蛋白occludin的表达下降和炎性细胞因子的分泌。此外,激活PPAR γ信号通路可减弱BRCC36在缺氧-复氧条件下促进IEC-6细胞凋亡、炎症反应和抑制occludin表达的作用。研究结论综上所述,BRCC36是BMP2介导的肠I/R损伤中的下游分子靶点之一,其表达收到BMP2的影响;BRCC36可通过影响细胞凋亡、削弱细胞间紧密连接及上调炎症因子分泌促进I/R后肠屏障功能障碍的发生,通过干预BRCC36的表达可减轻BMP2介导的I/R后肠屏障功能障碍,起到保护I/R后肠屏障功能的作用;BRCC36可能通过下调PPARγ信号通路,加重了 BMP2介导的I/R后肠黏膜屏障损伤。提示BRCC36/PPARγ轴可作为缺血再灌注后肠黏膜屏障损伤的潜在治疗靶点。
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