【摘 要】
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研究背景与目的骨肉瘤是最常见的恶性骨肿瘤,常发生在四肢干骺端,如股骨远端和胫骨近端。由于其高度的侵袭性,大约有10%到15%的新诊断转移性疾病出现,这使得五年生存率从60%降低到20%,极大地影响了患者的临床预后。目前,治疗方法包括手术和新辅助化疗,但转移患者的生存率和化疗耐药性仍然相对较低。最近的许多文章报道骨肉瘤的发生和预后与基因变异密切相关。因此,了解与骨肉瘤发生发展相关的分子机制对确定制定
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研究背景与目的骨肉瘤是最常见的恶性骨肿瘤,常发生在四肢干骺端,如股骨远端和胫骨近端。由于其高度的侵袭性,大约有10%到15%的新诊断转移性疾病出现,这使得五年生存率从60%降低到20%,极大地影响了患者的临床预后。目前,治疗方法包括手术和新辅助化疗,但转移患者的生存率和化疗耐药性仍然相对较低。最近的许多文章报道骨肉瘤的发生和预后与基因变异密切相关。因此,了解与骨肉瘤发生发展相关的分子机制对确定制定临床治疗策略非常重要。环状RNA是一种新型的内源性非编码RNA,通过前体mRNA（pre-mRNA）转录本的反向剪接形成连续的共价闭环结构,没有5’-cap结构和3’-polyA尾。环状RNA是高度稳定和保守的。因为它不受外显子的影响,因此环状RNA有可能成为一种新的疾病生物标志物。最近的研究表明,环状RNA通过调节肿瘤细胞的增殖、凋亡、代谢、侵袭、转移和耐药性,参与了骨肉瘤的发生和发展。因此,解释环状RNA在骨肉瘤中的功能对于理解骨肉瘤的分子机制和解决骨肉瘤的化疗耐药性尤为重要。在这项研究中,我们通过对骨肉瘤患者组织的高通量测序分析,确定了一种名为 circEMB（circBase ID:hsacirc001310）的新环状 RNA。circEMB 是通过从亲本基因EMB的第3号外显子到第9号外显子剪接形成。我们的研究发现,与正常组织相比,circEMB在骨肉瘤患者组织中高表达。更重要的是,circEMB的高表达与骨肉瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移有关。从机制上讲,circEMB可以通过海绵吸附作用影响miR-3184-5p对EGFR的表达,从而达到影响肿瘤发生发展的效果。更有趣的是,我们发现circEMB/miR-3184-5p/EGFR轴调节甲氨蝶呤的耐药性。研究方法1.鉴定circEMB的生物特性及临床表达特征（1）通过组织测序分析和组织qRT-PCR分析筛选目标环状RNA并检测其在组织中的表达水平;（2）CircEMB的生物学特性鉴定;（3）荧光原位杂交技术和核质分离实验鉴定circEMB的细胞定位;（4）鉴定circEMB与肿瘤病人临床特征之间的关系;（5）CCK8细胞增殖实验、平板克隆实验、流式细胞术（凋亡和细胞周期）、Transwell（迁徙和侵袭）以及平板划痕实验检测circEMB的生物学功能。2.CircEMB可以通过miR-3184-5p发挥作用（1）RIP实验、RNA poll down、荧光素酶结合实验和生物信息学分析证明circEMB 可以结合 miR-3184-5p;（2）miR-3184-5p的表达与骨肉瘤病人临床特征之间的关系;（3）CCK8细胞增殖实验、平板克隆实验、流式细胞术（凋亡和细胞周期）以及Transwell（迁徙和侵袭）检测circEMB/miR-3184-5p轴的生物学功能。3.CircEMB/miR-3184-5p/EGFR轴可以影响骨肉瘤的恶性行为以及甲氨蝶呤的化疗耐药（1）转录组测序分析、qRT-PCR、双荧光素酶基因报告实验证明circEMB/miR-3184-5P/EGFR 轴的存在;（2）体内外一系列挽救实验证明circEMB可以影响骨肉瘤恶性行为。研究结果1.CircEMB作为骨肉瘤的致癌基因与骨肉瘤恶性行为有关;2.CircEMB是通过miR-3184-5p来影响骨肉瘤细胞的增殖、侵袭和转移;3.CircEMB/miR-3184-5P/EGFR轴发挥促进肿瘤发展的作用。
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