作为主要的精神疾病之一,强迫症（obsessive-compulsive disorder,OCD）的特点是持久和侵入性的想法、冲动和重复性行为。OCD的病程通常呈慢性、迁延性,并且会随着病情进展逐渐恶化,严重影响患者的工作和生活,增加家庭和社会的压力,是世界范围内导致残疾的主要原因之一。明确OCD的病理生理机制将有助于指导临床的诊断和治疗,改善患者的预后。然而,到目前为止,OCD相关的神经生物学机制仍然处于探索阶段。一些脑成像相关研究发现,OCD可能与异常的皮层-纹状体-丘脑-皮层（cortico-striato-thalamo-cortical,CSTC）环路有关,但最近也有研究表明CSTC环路外的脑区异常可能也参与OCD的发病过程,故OCD患者可能存在广泛皮层和皮层下的异常,从而提示了从全脑水平研究OCD的神经机制的重要性。在磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）手段更新和进步的影响下OCD神经机制的研究有了进一步的发现,然而应用单个模态的研究所描述的脑组织异常相对有限,且脑结构及功能的受损和重组是相互联系而不是独立存在的,因此结合多个模态MRI的研究方法对OCD患者进行脑部的神经成像显得十分必要。静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI,rs-fMRI）可以提示非任务态下脑功能活动特点,高分辨结构MRI能够反映脑形态学的解剖结构特点,弥散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI）可以提示皮层下的白质结构变化。结合这三种模态MRI的方法对OCD患者进行脑部的神经成像,不仅能够探究OCD可能的脑功能活动改变,还可以通过对皮层及皮层下结构的分析探究OCD异常功能活动的解剖结构基础,全面反映OCD患者可能的神经机制。近年来针对OCD患者的神经成像研究大多是基于小样本量进行的单一序列或单一指标的研究,且多数研究未对合并症,药物、心理及脑调节等临床干预的因素进行严格的控制,多数研究结果也存在一定程度的不一致性。因此本研究使用包括rs-fMRI、高分辨率结构MRI和DTI在内的多模态MRI研究方法,对相对较大样本量的首发未经治疗的OCD患者进行了基于全脑水平的皮层和皮层下脑功能和结构分析,以充分探究OCD患者可能存在的神经机制。本研究具体分为以下三个部分:第一部分 首发强迫症患者静息态脑功能全脑水平活动的多维改变背景和目的功能磁共振成像（functional MRI,fMRI）是依托血氧水平依赖反应对脑区的活动和脑区间连接变化进行评估,能够无创反映活体的脑功能变化。Rs-fMRI可以避免任务态fMRI的局限性,可重复性高,对被试的限制少,适用面广。局部一致性（regionalhomogeneity,ReHo）是rs-fMRI分析中经常使用到的指标,反映区域自发大脑活动的协调性,与低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）,分数低频振幅（fractional ALFF,fALFF）等其他反映区域脑自发性活动的方法相比,ReHo在重测分析中更稳定,受全局信号干扰的影响更小。在复杂的脑拓扑网络中,节点的中心性程度可以通过度中心度（degree centrality,DC）来描述,DC是描述节点影响和功能的最直接的分析方法,是重要的反映功能网络变化的指标。同位区域之间的自发神经活动的高度同步性被认为是正常脑功能的重要特征。基于体素的镜像同伦连接（voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC）能够反映左右大脑半球同位静息态功能连接的改变,测量半球间的协调性,但在OCD中的相关研究较少。因此,本部分的目的是基于rs-fMRI的全脑水平分析,使用ReHo、DC、VMHC等指标从区域脑自发活动一致性、脑拓扑网络的中心枢纽以及左右半球间的协调性三个维度探究首发未经治疗的OCD患者脑功能活动可能的改变,并探讨异常的功能活动变化与OCD患者强迫症状之间的关系。材料与方法本部分研究共入组106例首发未经治疗的OCD患者,106例年龄、性别、受教育年限与OCD组相匹配的健康志愿者（正常对照组）。因头动超过预先设定阈值,9例OCD患者和6例健康志愿者被排除。磁共振数据的采集由1名熟练掌握MRI扫描的磁共振科医师在美国通用电器公司（General Electrical,GE）Discovery 750 3.0T磁共振扫描仪上,采用8通道相控阵头线圈完成。1、使用临床常用的脑平扫序列对受试者脑部进行扫描,用以检查受试者是否存在脑部器质性病变。确认受试者不存在脑部器质性病变后,进行rs-fMRI的扫描。Rs-fMRI数据采用梯度回波单次激发回波平面成像（echo planar imaging,EPI）方法获得。2、由2名经过量表一致性培训的精神科医生使用耶鲁一布朗强迫量表（Yale-Brown obsessive-compulsive scale,Y-BOCS）对OCD患者进行临床访谈和症状评估。3、图像预处理是利用静息态功能磁共振成像的数据处理助理软件（the data processing assistant for resting-state fMRI software,DPARSF）进行的,该软件基于统计参数映射（statistical parameter mapping,SPM）12 和Matlab平台。具体处理步骤包括:数据格式转换;去除前5个时间点;时间层校正;头动校正;空间标准化;去线性漂移;回归全脑均值信号、Friston-24头部运动参数、白质信号和脑脊液信号;带通滤波（0.01-0.08 Hz）;擦洗,使用三次样条插值法填充了检查到的超过阈值（Power framewise displacement＞0.5）的时间点（包括该时间点的前1个和后2个）。为了去除头动的影响,我们排除了任何方向平移大于2 mm或在任何方向上旋转超过2°的被试,并计算了平均框架位移（framewise displacement,FD）,对平均FD大于0.5的被试也进行排除,以最大程度减低头部运动对结果产生的影响。4、对预处理后的数据使用DPARSF进行ReHo分析。首先,计算肯德尔一致性系数（Kendall’s coefficient of concordance,KCC）用于评定27个最接近的相邻体素的局部同质性。ReHo值被分配给中心体素,单独的ReHo图以体素方式生成。随后,通过将每个单独的ReHo图除以每个参与者在灰质模板内的全局平均KCC值,创建标准化的ReHo图。最后,使用6 mm的高斯核实现标准化的ReHo图的空间平滑。5、对预处理后的数据使用DPARSF软件进行DC分析。对于大脑中的每个体素,计算其与所有其他脑部体素的功能连接,并将所有这些相关性相加为体素的DC。计算每个体素的时间序列与所有其他体素的时间序列之间的相关性来确定整个大脑的DC图,以在DPARSF软件的灰质模板内为每个参与者构造一个全脑连接矩阵,并计算数量与时间序列的相关性超过预定义统计阈值的体素（使用0.25作为相关阈值计算DC图）,使用Fisher z转化进行标准化后,使用6 mm的高斯核进一步平滑。6、对预处理后的数据使用DPARSF软件进行VMHC分析。计算每个体素的时间序列与其在另一半球相对应位置体素的时间序列的皮尔逊相关系数作为个体的同位静息态功能连接。然后对得到的值实施Fisher z转化,生成z值化后的VMHC图。使用6mm的高斯核对得到的图像进行进一步平滑。7、使用社会科学统计包（the statistical package for social sciences,SPSS 21.0,IBM（?）,USA）对受试者临床资料统计分析。独立样本t检验用以探究正态分布数据的组间差异,而非参数检验则用以分析不服从正态分布的数据的组间差异。统计学分析时,P＜0.05时认为组间差异具有显著统计学意义。OCD患者和健康对照的ReHo、DC、VMHC图的组间差异分析使用的是SPM12中的两组独立样本t检验分析,以受试者的年龄,性别,受教育年限和平均FD作为协变量。多重比较校正采用高斯随机场（Gaussian random field,GRF）。评估组间差异结果的阈值为团块水平P＜0.05,体素水平z值＞2.807。此后,将OCD组与健康对照组中具有统计学差异的大脑区域保存为感兴趣区域（region of interest,ROI）,并提取OCD组相应ROI的功能指标值与其强迫症状评分在SPSS 21.0中进行相关分析,P＜0.05时认为具有统计学意义。并根据症状严重程度对OCD患者进行了细化分组,进一步分析不同严重程度OCD患者异常的功能指标值与强迫症状评分的相关性。结果1、与健康对照相比,首发未经治疗的OCD患者表现为左侧眶额皮层、左侧额下回（三角部为主）ReHo增加,双侧舌回、距状裂周围皮层ReHo减低（团块水平P＜0.05,体素水平z值＞2.807,GRF校正）。2、与健康对照相比,首发未经治疗的OCD患者表现为右侧岛叶、左侧眶额皮层、左侧额下回（岛盖部、三角部为主）DC增加,双侧距状裂周围皮层和舌回、左侧额中回DC减低（团块水平P＜0.05,体素水平z值＞2.807,GRF校正）。3、与健康对照相比,首发未经治疗的OCD患者表现为双侧岛叶、双侧距状裂周围皮层和舌回VMHC减低（团块水平P＜0.05,体素水平z值＞2.807,GRF校正）。4、首发未经治疗的OCD患者左侧眶额皮层、左侧额下回三角部ReHo值与Y-BOCS总分呈负相关（r=-0.258,P=0.011）。重度OCD患者左侧额中回DC值与Y-BOCS总分呈正相关,r=0.379,P=0.019)。结论1、区域脑自发活动、拓扑网络属性、半球间协调性的改变参与了OCD的病理生理过程,提示OCD患者的脑功能活动存在多维改变。2、CSTC环路内外脑区功能活动的异常均参与了OCD的病理生理过程。3、左侧眶额皮层、左侧额下回三角部、左侧额中回皮层功能活动的异常可能是强迫症状的功能基础,为强迫症状的改善提供可能的干预方向。第二部分 基于体素形态学的首发强迫症患者脑灰质结构改变的MRI研究背景和目的在第一部分的研究中,我们发现OCD患者存在多个维度脑功能活动的异常,而对OCD患者进行高分辨结构MRI研究则可提供功能活动改变的解剖结构基础相关信息。此外,与其他软件相比,使用计算解剖学工具箱（computational anatomy toolbox,CAT12）进行基于体素形态学（voxel-based morphometry,VBM）分析可以更好地反映灰质体积的改变。因此,本部分的目的是使用基于CAT12的VBM分析首发未经治疗的OCD患者全脑水平脑灰质结构的改变,并探究OCD患者脑灰质结构的改变与临床症状的关系,以期从灰质结构方向寻求OCD患者可能的神经机制。材料与方法本部分研究共入组100例首发未经治疗的OCD患者,106例年龄、性别、受教育年限与OCD组相匹配的健康志愿者（正常对照组）。磁共振数据的采集由1名熟练掌握MRI扫描的磁共振科医师在GE Discovery 750 3.0T磁共振扫描仪上,采用8通道相控阵头线圈完成。1、使用T1加权成像（T1-weighted imaging,T1WI）三维脑容积序列（three-dimensional brain volume,3D BRAVO）进行高分辨率结构像的扫描。2、由2名经过量表一致性培训的精神科医生使用Y-BOCS对OCD患者进行临床访谈和症状评估。3、首先使用基于MRIcron的dcm2niigui软件将原始结构像的DICOM格式文件转为NIFTI格式。随后,使用基于Matlab平台的SPM12中的CAT12对结构像进行分析,以便获得灰质体积的体素比较。具体过程包括偏置场和噪声去除;颅骨剥离;灰质、白质和脑脊液的分割;最后,在CAT12提供的1.5 mm各向同性成人脑模板上,使用DARTEL算法配准,进行蒙特利尔（Montreal Neurological Institute,MNI）坐标空间归一化。对生成的图像进行同质性检查。由于所有的图像的相关值都很高（＞0.85）,因此没有图像被丢弃。最后,采用8 mm的高斯核进一步平滑。4、使用SPSS 21.0对受试者的临床资料进行统计分析。独立样本t检验用以探究正态分布数据的组间差异,而非参数检验则用以分析不服从正态分布的数据的组间差异。统计学分析时,P＜0.05时认为组间差异具有显著统计学意义。OCD患者和正常对照组的灰质体积的组间差异分析使用的是SPM12中的两组独立样本t检验分析,以受试者的年龄,性别,受教育年限和总颅内体积作为协变量。多重比较校正经由GRF实现。评估组间差异结果的阈值为团块水平P＜0.05,体素水平z值＞2.807。此后,将OCD组与健康对照组中具有统计学意义的大脑区域保存为ROI,并提取OCD组相应ROI的灰质体积值与其强迫症状评分在SPSS 21.0中进行相关分析,P＜0.05时认为具有统计学意义。并根据症状严重程度对OCD患者进行了细化分组,进一步分析不同严重程度OCD患者异常的灰质体积值与强迫症状评分的相关性。结果1、与健康对照相比,首发未经治疗的OCD患者表现双侧扣带回（中扣带和后扣带为主）、双侧楔前叶以及左侧旁中央小叶灰质体积显著减小（团块水平P＜0.05,体素水平z值＞2.807,GRF校正）。2、与健康对照相比,首发未经治疗的OCD患者未发现灰质体积显著增加的区域。3、相关分析提示,中度OCD患者左侧旁中央小叶灰质体积值与Y-BOCS总分呈负相关（r=-0.361,P=0.013）。结论OCD患者存在高级情感认知相关脑区灰质结构的损伤,推测与其自上而下的情感、行为和认知调控异常有关,提示OCD可能病理生理过程的解剖结构基础。第三部分 基于体素水平分析首发强迫症患者脑白质微观结构改变背景和目的基于以上脑灰质结构和功能的差异性分析,我们发现OCD患者存在远隔脑区功能活动以及灰质结构的异常,但OCD患者皮层下解剖连接的改变尚不清楚。研究OCD患者白质结构的异常,对于深入了解与OCD相关的神经机制非常重要。DTI以定量水分子在脑组织中的扩散为基础,能够提供有关白质完整性和微观结构的信息。各向异性分数（fractional anisotropy,FA）是DTI的主要测量指标。研究提示,基于体素的分析（voxel-based analysis,VBA）的发现通常比基于区域的空间统计（tract-based spatial statistics,TBSS）的研究涉及更广泛的大脑区域。因此,本部分的研究目的是使用基于全脑水平的VBA探究首发未经治疗的OCD患者的脑白质微观结构的改变以及异常白质微结构的改变与强迫症状的关系。材料与方法本部分研究共入组91例首发未经治疗的OCD患者,106例年龄、性别、受教育年限与OCD组相匹配的健康志愿者（正常对照组）。磁共振数据的采集由1名熟练掌握MRI扫描的磁共振科医师在GE Discovery 750 3.0T磁共振扫描仪上,采用8通道相控阵头线圈完成。1、DTI采用单次激发EPI技术采集。2、由2名经过量表一致性培训的精神科医生使用Y-BOCS对OCD患者进行临床访谈和症状评估。3、首先使用基于MRIcron的dcm2niigui软件将原始结构像的DICOM格式文件转为NIFTI格式。随后使用基于Linux系统的FMRIB软件库（FMRIB software library,FSL）对转换格式后的数据进行涡流校正。校正后随即检查图像质量,防止发生涡流校正后数据丢失的现象。然后对校正后图像进行剥脑处理,以去掉头皮等脑实质以外的成分,增加配准进程的精确程度。对剥脑后的图像同样进行质量检查,以便及时发现有问题的图像。继而进行DTI弥散指标的解算,使用单指数弥散模型,按照最小二乘法原理线性拟合单高斯弥散张量,提取出弥散本征值和本征向量,根据弥散本征值计算FA。而后将所有个体FA图像使用非线性配准,配准到MNI空间的FA模板,并进行2mm×2 mm×2mm体素的重采样。最后,使用6 mm的高斯核对标准化后的FA图像进行平滑处理。4、使用SPSS 21.0对受试者临床资料进行统计分析。独立样本t检验用以探究正态分布数据的组间差异,而非参数检验则用以分析不服从正态分布的数据的组间差异。统计学分析时,P＜0.05时认为组间差异具有显著统计学意义。OCD患者和健康对照的FA图的组间差异使用的是SPM12中的两组独立样本t检验分析,以受试者的年龄,性别,受教育年限作为协变量。多重比较校正经由GRF实现。评估组间差异结果的阈值为团块水平P＜0.05,体素水平z值＞2.807。此后,将OCD组与健康对照组中具有统计学差异的大脑区域保存为ROI,并提取OCD组相应ROI的FA值与其强迫症状评分在SPSS 21.0中进行相关分析,P＜0.05时认为具有统计学意义。并根据症状严重程度对OCD患者进行了细化分组,进一步分析不同严重程度OCD患者异常的FA值与强迫症状评分的相关性。结果1、与健康对照相比,首发未经治疗的OCD患者表现出左侧岛叶、右侧小脑后叶FA值显著减小（团块水平P＜0.05,体素水平z值＞2.807,GRF校正）。2、与健康对照相比,首发未经治疗的OCD患者未发现FA值显著增高的区域。3、相关分析提示,重度OCD患者右侧小脑后叶FA值与Y-BOCS总分呈负相关（r=-0.384,P=0.016）。结论OCD患者存在高级情感认知相关脑区白质微结构的损伤,推测与其情感与认知和动机的动态交互有关,提示OCD可能病理生理过程的白质结构基础。