帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是一种日益高发的神经退行性疾病,典型的病理表现是黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元进行性死亡,导致其释放到纹状体中的神经递质多巴胺（dopamine,DA）明显减少,从而引发包括震颤、僵硬等运动障碍。多巴胺能神经元的死亡主要归因于α-synuclein的聚积和错误折叠、氧化应激反应、神经炎症等机制,其中,主要以持续性的炎症反应与神经胶质细胞激活为特征的神经炎症,是研究较为深入的PD的主要病理机制之一。近年,随着肠道菌群-肠-脑轴探究的不断深入,大量研究已证实,在PD的发生、发展中肠道菌群也发挥了重要的作用,但其机制尚不清楚。本研究试图探索靶向特定肠道菌群的抗生素预处理对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氢吡啶（MPTP）诱导建立的PD小鼠模型的影响及其相关机制,因此选用了抗革兰氏阳性菌为主的万古霉素（vancomycin）对小鼠进行预处理。本研究将小鼠任意分成空白组（Control+Saline）、万古霉素预处理对照组（Vancomycin+Saline）、PD模型组（Control+MPTP）和万古霉素预处理后的PD组（Vancomycin+MPTP）。万古霉素预处理的方案是在MPTP造模前,对小鼠以100 mg/kg的浓度进行1次/日的灌胃处理,连续灌胃14天。MPTP诱导急性PD模型的方案是在万古霉素预处理后的第15天,采用单日4次（2小时间隔/次）、腹腔注射MPTP（20mg/kg）。PD模型建立后的第8天,进行行为学测试、粪便收集、组织收集等工作,通过分子实验、免疫荧光（Immunofluorescence,IF）染色、肠道菌群测序等实验验证万古霉素预处理对PD小鼠发挥的保护作用。结果表明:爬杆及悬挂行为学实验中,万古霉素预处理能明显改善PD小鼠的运动能力;然而并未明显挽救纹状体中酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase,TH）水平的降低和SNpc中TH+多巴胺神经元数量的减少,对纹状体DA的含量也未产生明显影响,但却可以抑制DA的代谢率,即降低了DA代谢物3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）及高香草酸（HVA）与DA的比率。通过单胺氧化酶B（Monoamine oxidase B,MAO-B）的蛋白印迹（Western blot）和IF染色检测发现,万古霉素预处理显著抑制了PD小鼠纹状体中MAO-B的表达,从而降低了DA的代谢。此外,万古霉素预处理还可以减少纹状体及SNpc中GFAP+星形胶质细胞和SNpc中Iba-1+小胶质细胞的荧光密度和CD68+小胶质细胞的数量,表明万古霉素预处理可降低神经胶质细胞的数量并抑制其激活;同时,酶联免疫吸附实验（Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测也显示万古霉素预处理可显著降低PD小鼠纹状体中TNF-α的水平,从而表明了万古霉素预处理对神经炎症的缓解作用。通过对TLR4/My D88/NF-κB炎症信号通路的Western Blot检测发现,万古霉素预处理不仅降低了纹状体中该通路的表达,还同时降低了结肠中该通路的表达,此外,结肠中肿瘤坏死因子（TNF-α）的水平也显著下降,提示了肠-脑的沟通。通过进一步的16S r RNA菌群测序和气相色谱-质谱联用法（GC-MS）检测发现,万古霉素预处理改变了肠道菌群组成和粪便中短链脂肪酸（Short chain fatty acid,SCFAs）的水平。此外,Pearson相关分析结果显示,肠道菌群（主要是Dubosiella和Ileibacterium）丰度和粪便中SCFAs（主要是异戊酸和戊酸）的含量不仅与运动障碍相关,而且与DA代谢率,尤其是纹状体中MAO-B水平显著相关。综上所述,万古霉素预处理诱导的肠道菌群及SCFAs的变化可能通过肠道菌群-肠-脑轴抑制TLR4/My D88/NF-κB通路,从而减轻大脑和肠道的炎症反应;并通过抑制MAO-B的表达降低了PD小鼠的DA代谢率。