研究背景阿尔兹海默病（Alzheimer disease,AD）是以进行性认知功能障碍和行为学损害为特征的神经系统变性疾病。病变以老年斑、神经元纤维缠结以及神经元变性死亡为主要病理特征。大量研究证实在AD临床症状出现前数十年,脑内已经出现特异性病理改变。现有研究认为,AD是包括主观认知功能下降（subjective cognitive decline,SCD）、轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI）和痴呆等不同阶段病程的连续谱系疾病。对AD谱系人群进行早期诊断和认知功能的预测能够提供更好的治疗时机。目前关于AD病因及发病机制尚不清楚,老龄、遗传和环境因素等可能均与AD发病相关,并且存在多种学说主要包括β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein,Aβ）级联假说和Tau蛋白异常磷酸化假说。其中载脂蛋白E（apolipoprotein E,APOE）ε4基因被认为会降低Aβ清除和脂质转运,最终增加神经元萎缩和突触的丢失,是晚发性AD遗传风险度最高的基因。此外,神经元可以通过内吞途径清除淀粉样前体蛋白。内吞通路基因突变导致神经元清除Aβ障碍可能是AD发生的病理生理学基础。现有研究表明,脑网络功能和结构的改变参与调节AD的发生和发展过程,其中默认网络（default mode network,DMN）和海马功能网络被认为与认知加工过程密切相关。所以在AD谱系人群中研究APOE基因和内吞通路多基因对认知加工网络的影响具有重要意义。因此我们采用影像遗传学策略,首先探讨APOE基因对AD谱系人群DMN的影响并进一步探讨DMN功能连接（functional connectivity,FC）在APOE基因型和认知功能关系中的调控作用,并且利用APOE基因型和差异的DMN FC对AD谱系人群进行分类。其次,利用多位点基因风险评分（multilocus genetic risk scores,MGRS）探讨内吞通路多基因集聚效应对AD谱系人群海马网络的影响,并评估不同疾病阶段受试者的海马体积,然后基于内吞通路MGRS不同状态,结合海马体积和海马网络异常的FC对AD谱系人群进行分类。AD早期临床表现最显著的标志是情景记忆功能的障碍,使用延迟回忆量表对情景记忆功能进行评估被认为有助于AD谱系疾病的诊断。但对配合度差、文化层次较低的患者则难以顺利进行。因此我们借助于机器学习方法,在个体水平上基于全脑网络FC的特征对AD谱系人群延迟回忆能力进行预测。此外,静息态网络FC并不总处于稳态,而是呈现动态波动的模式,称为动态FC（dynamic functional connectivity,dFC）。研究dFC可以捕捉到大脑活动的时变特征。因此,我们继续探讨了 AD谱系人群全脑网络dFC和脑网络拓扑属性的动态改变,并利用网络属性的时间变异性对AD谱系人群进行分类。最后,当前AD的治疗药物都只能延缓症状进展,而在认知障碍的早期进行治疗干预可能会起到更好的治疗效果。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）的物理治疗具有安全有效和无痛无创的优势正受到越来越多的关注,但其治疗机制仍不清楚,治疗参数设置和疗效报道也不尽相同。我们通过长程高频rTMS对遗忘型MCI（amnestic MCI,aMCI）患者进行干预治疗,结合神经影像学研究方法从脑功能的角度初步探索rTMS治疗早期认知障碍的神经机制。第一章默认网络在载脂蛋白E基因和认知功能中的调节作用及对AD谱系人群的分类目的:APOE基因和认知功能密切相关,DMN的变化可以作为AD进展的影像学标记物。本研究探讨在AD谱系人群中APOE基因的多态性对DMN FC的影响模式以及DMN FC在APOE基因型和认知功能关系中的调控作用。方法:总共169例受试者完成静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）扫描、APOE基因型检测以及认知功能评估。其中,认知功能正常组（cognitive normal,CN）46 例,早期 MCI（early MCI,EMCI）52 例,晚期MCI（late MCI,LMCI）41例和AD 30例。基于种子点FC方法,使用后扣带回皮层（posterior cingulate cortex,PCC）作为种子点构建DMN,多因素协方差分析研究APOE基因型、疾病状态及其交互作用对DMN的影响;多元线性回归分析探讨DMN FC的变化对行为学的影响,最后采用调节效应模型探讨DMN FC是否在APOE基因型与认知功能的关系中存在调节作用。最后,结合APOE基因型和异常的DMNFC对AD谱系人群进行分类。结果:在AD谱系人群中,对比APOE ε4非携带者,APOE ε4携带者呈现出相反DMN FC变化模式。在APOE ε4非携带者中,PCC与右侧楔前叶,右侧岛叶和右侧梭状回（right fusiform area,RFFA）的FC与整体认知功能量表评分呈正相关。此外,在PCC-RFFA的FC大于-0.0823时,可以显著增加APOE基因型对疾病组总体认知功能的负性影响。更重要的是,结合APOE基因型并利用DMN内异常的FC可以有效的对AD谱系人群进行初步分类。结论:在AD谱系人群中,DMN FC在APOE基因型和认知功能的负性关系中起到调节作用,并且可以作为AD谱系人群分类的神经影像学生物标记物。第二章内吞通路多基因集聚作用对AD谱系人群海马网络的影响及个体化分类目的:海马与认知功能密切相关。众多研究证实,细胞内吞功能异常在AD神经元变性过程中占据重要作用。但内吞通路的基因如何影响AD谱系人群的海马网络尚未明确。本研究利用影像遗传学研究策略探讨内吞通路多基因集聚效应对AD谱系人群海马网络的影响。方法:纳入35例CN、23例EMCI和19例LMCI受试者,各组受试者均完成内吞通路相关基因的检测、结构MRI和rs-fMRI扫描以及认知功能评估。利用基于体素的形态学测定技术评估三组受试者海马体积,并以双侧海马区为种子点构建海马网络。采用多重线性回归分析方法探讨疾病状态、内吞通路多位点基因风险评分（multilocus genetic risk scores,MGRS）及其交互作用对海马网络的影响。此外,基于内吞通路MGRS不同状态,利用海马网络异常的FC和海马体积构成的判别分析模型对AD谱系人群进行分类。结果:LMCI组海马体积小于CN组和EMCI组。内吞通路MGRS与海马网络多个脑区FC均存在相关性,主要分布在前额-枕叶-纹状体系统。与低MGRS受试者相比,高MGRS受试者在AD谱系人群中呈现出相反的海马网络FC变化模式。更重要的是,基于海马网络异常FC和海马体积构成的判别模型具有较强的分类EMCI和LMCI能力。结论:内吞通路多基因集聚效应与AD谱系人群海马网络的异常密切相关。海马网络异常的FC和海马体积为AD谱系人群的分类提供了神经影像学生物标记物。第三章基于全脑网络对AD谱系人群延迟回忆能力的预测目的:AD早期临床表现最显著的标志是情景记忆功能障碍,使用延迟回忆量表对情景记忆功能进行评估被认为有助于AD谱系疾病的诊断。本研究探讨能否利用全脑网络静息态功能连接（resting-state functional connectivity,rs-FC）对AD谱系人群的延迟回忆能力进行预测。方法:纳入33例CN、26例主观认知功能下降（SCD）和27例遗忘型轻度认知障碍（aMCI）受试者,各组受试者均完成rs-fMRI扫描和认知功能评估。利用脑功能连接组的预测模型（connectome-based predictive modeling,CPM）对 AD 谱系人群听觉词语学习测验-延迟回忆（Auditory Verbal Learning Test-Delayed Recall,AVLT-DR）得分进行预测,AVLT-DR得分主要评估个体的情景记忆功能。通过将被试所有脑FC和AVLT-DR得分做皮尔逊相关得到显著相关的FC,并根据正/负相关性分别训练出两个线性回归预测模型,使用留一交叉验证的方法,在测试阶段通过选择具有预测特征的FC,分别反馈给训练好的正/负相关预测模型,用于预测个体AVLT-DR得分。结果:CPM可以对AD谱系人群延迟回忆能力进行预测。对预测模型有显著贡献的脑区主要位于前额叶、额叶、顶叶和颞叶皮层。结论:全脑网络内多个脑区间的rs-FC可以在个体水平上对AD谱系人群延迟回忆能力进行预测。第四章AD谱系人群动态脑功能网络的异常及个体化分类目的:既往对AD谱系疾病的研究大多数仅关注了静态脑活动特征,忽视了脑活动的动态性。本研究探讨AD谱系人群全脑网络动态功能连接（dFC）和拓扑属性的动态改变,并进一步利用网络拓扑属性的时间变异性对AD谱系人群进行分类。方法:纳入33例CN、30例SCD和30例aMCI受试者,各组受试者均完成rs-fMRI扫描和认知功能评估。使用滑动时间窗和K-均值聚类的方法对全脑动态网络进行状态聚类,分析各个状态下组间脑网络FC的差异。最后,使用图论方法分析动态网络拓扑属性的时间变异性,进行组间比较并用来对AD谱系人群进行分类。结果:在AD谱系人群中通过聚类可以识别出两种结构化的功能连接状态（强连接状态和弱连接状态）。与CN组相比,aMCI组在弱连接状态下的平均停留时间延长,而在强连接状态下aMCI组增强的FC主要位于额叶-顶叶-枕叶-纹状体系统内的脑区之间。与SCD组相比,aMCI组在右侧海马区呈现出降低的度中心性（DC）时间变异性,并且可以用来对SCD和aMCI患者进行初步分类。结论:AD谱系人群存在脑功能连接状态的改变,并且右侧海马DC的时间变异性可以作为分类AD谱系人群的神经影像学生物标记物。第五章长程高频重复经颅磁刺激对aMCI患者认知功能的影响目的:探究长程高频重复经颅磁刺激（rTMS）对aMCI患者认知功能的影响并初步探索治疗的神经机制。方法:纳入21例CN和18例aMCI受试者,aMCI患者共接受60次rTMS治疗（90%运动阈值,左侧背外侧前额叶皮层为刺激部位,10Hz刺激频率）,每周5次共12周。在基线期和最后的rTMS治疗完成后进行认知功能评估和MRI数据的采集。分析平均分数低频振幅（mean fractional amplitude of low-frequency fluctuations,mfALFF）和 FC 的变化并与CN组对比以反映rTMS治疗后脑功能活动的改变。此外,利用基线期异常的mfALFF值和FC值构成的判别分析模型对aMCI和CN人群进行分类。结果:aMCI患者在长程高频rTMS治疗后AVLT-DR得分改善,右侧颞中回后部/颞下回（right posterior middle temporal gyrus/inferior temporal gyrus,RpMTG/ITG）及左侧小脑后叶（left posterior cerebellum,LpCBLM）的 mfALFF 值增高。RpMTG/ITG 功能网络和LpCBLM功能网络连通强度增加。并且LpCBLM与双侧额上回、右侧颞中回/颞下回和右侧海马/海马旁回之间的功能连接强度的改变与治疗前后AVLT-DR得分的变化呈正相关。判别分析模型显示利用基线期异常的RpMTG/ITG mfALFF值和FC值可以分类aMCI和CN人群。结论:长程高频rTMS对aMCI患者是一种有效的治疗方法。它可以影响局部的脑活动,重塑脑网络而改善延迟记忆功能。并且利用基线期异常的RpMTG/ITG mfALFF值和FC值可以较好的分类aMCI和CN人群。