肿瘤是人类历史上主要的致死原因之一,新发肿瘤及致死人数每年不断增加。其中肺癌致死人数众多,在肺癌治疗中,主要靶点之一是EGFR。它是JAK/STAT,PI3K/AKT和RAS/RAF/MAPK三种主要的胞内信号转导的基础。调控肿瘤细胞诸多生理变化如:分裂、分化、生长以及迁移等。由于EGFR诱导休眠的癌细胞可以由TEAD抑制剂诱导凋亡,这是在肿瘤治疗中具有吸引力的新潜在靶点。本文围绕EGFR和TEAD这两个靶点,进行设计合成或活性研究。在第一部分中,我们以EGFR作为靶点,筛选了一系列蝶啶衍生物,通过MTT比色法测定了这些化合物体外的细胞抗增殖活性,结果表明化合物7m在A549细胞系中的IC50值为27.40μM,相对于阳性对照,表现出类似的抗增殖活性且对正常细胞的毒性明显小于阳性对照。为了进一步研究其药理作用机制。我们采用蛋白质印迹法测定了这些化合物对EGFR信号传导的抑制活性,Western blotting结果显示在0.8μM时p-EGFR和p-ERK表达明显下调,7m对A549细胞株EGFR磷酸化和ERK磷酸化的抑制活性相对优于阳性对照。此外,为了分析化合物7m与EGFR蛋白口袋的作用模式,我们采用分子模拟的方法进行对接。分子对接模型显示结合位点位于EGFR激酶结构域的ATP结合位点中,Met-769酰胺氮与N-1之间的氢键位于7m的蝶啶基序中。以上结果表明7m对A549细胞系的抗增殖活性是可能是通过EGFR信号通路的抑制引起的。本部分研究为修饰基于蝶啶的衍生物作为EGFR抑制剂提供了新的视角,并为发现活性更高,更不易获得性耐药的新一代EGFR抑制剂奠定基础。在第二部分中,通过骨架跃迁的方式,以DC-TEADin02为骨架化合物,筛选化合物库并合成全新结构的一系列酰胺衍生物,其中ZZM-3-2对于TEAD2的活性为IC50=328 n M,这些化合物对于TEAD其他蛋白亚型的选择性都接近两个量级且具有TEAD1-4的选择性。通过进一步的构效关系分析进行药物化学改造,我们还发现了一系列正在检测的新化合物。综上所述,我们的研究发现了对EGFR具有明显抑制活性的化合物7m和对TEAD2具有较强抑制活性的化合物ZZM-3-2。7m通过阻断EGFR信号转导通路,进而抑制A549的细胞增殖,具有良好的体外抗肿瘤活性。同时分析了其作用模式,为新型EGFR抑制剂奠定基础。此外,我们发现ZZM-3-2在体外实验中表现出了良好的活性和选择性,为靶向Hippo信号通路提供了全新的亚型选择靶向方案。