【摘 要】
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目的特立帕肽（Teriparatide,TPTD）是一种用于治疗重度骨质疏松症（Osteoporosis,OP）的促骨形成类的首选药物,能够促进骨形成,提高骨量。研究发现高血糖并发的OP可破坏骨微环境的稳态。本实验研究特立帕肽在高糖条件下对成骨细胞增殖、细胞骨架和分化的影响,以及Wnt3a/β-catenin通路在其中的调控作用,以期为临床上TPTD成为糖尿病性骨质疏松症的潜在治疗药物提供分子学理
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目的特立帕肽（Teriparatide,TPTD）是一种用于治疗重度骨质疏松症（Osteoporosis,OP）的促骨形成类的首选药物,能够促进骨形成,提高骨量。研究发现高血糖并发的OP可破坏骨微环境的稳态。本实验研究特立帕肽在高糖条件下对成骨细胞增殖、细胞骨架和分化的影响,以及Wnt3a/β-catenin通路在其中的调控作用,以期为临床上TPTD成为糖尿病性骨质疏松症的潜在治疗药物提供分子学理论研究基础。方法1检测TPTD对正常葡萄糖条件下成骨细胞前体MC3T3-E1细胞增殖活性的影响,实验分为5组:空白组（不加TPTD）、加入浓度为10-10mol/L TPTD组、10-9mol/L TPTD组、10-8mol/L TPTD组、10-7mol/L TPTD组,培养24h、48h、72h后应用CCK-8法检测各组细胞增殖情况。2检测TPTD和Wnt3a抑制剂G244-LM对高葡萄糖条件下MC3T3-E1细胞增殖活性、细胞增殖数量和细胞骨架的影响,分为5组进行实验:正常糖组（5.5 mM葡萄糖）、正常糖+TPTD组（5.5mM葡萄糖+10nM TPTD）、高糖组（16.5 mM葡萄糖）、高糖+TPTD组（16.5mM葡萄糖+10nM TPTD）、高糖+TPTD+Wnt3a抑制剂G244-LM组（16.5 mM葡萄糖+10nM TPTD+0.1μM G244-LM）。培养24h、48h、72h后应用CCK-8法检测各组细胞吸光度值;培养72h后应用Calcein-AM法检测各组活细胞数量;培养72h后进行免疫荧光染色观察细胞骨架形成情况。3检测TPTD通过Wnt3a/β-catenin信号通路对高糖条件下成骨细胞分化的影响,实验共5组:正常糖组（5.5mM葡萄糖）、正常糖+TPTD组（5.5 mM葡萄糖+10nM TPTD）、高糖组（16.5mM葡萄糖）、高糖+TPTD组（16.5 mM葡萄糖+10nM TPTD）、高糖+TPTD+Wnt3a抑制剂G244-LM组（16.5 mM葡萄糖+10nM TPTD+0.1μM G244-LM）。细胞培养7d后通过ALP染色及蛋白活性测定成骨细胞分化情况;细胞培养21d后经茜素红s染色检测成骨细胞矿化沉积情况;Real-time PCR及Western blot检测各组成骨细胞及Wnt3a/β-catenin通路相关因子Wnt3a、β-catenin、Tcf1、OPG、COL I mRNA和蛋白的表达情况。结果1在10-10～10-7mol/L TPTD溶液浓度范围内,TPTD对MC3T3-E1细胞细胞增殖活性的影响无显著性差异（P＞0.05）。2 TPTD和Wnt3a抑制剂对高糖条件下MC3T3-E1细胞的增殖活性无显著影响（P＞0.05）。3高糖抑制MC3T3-E1细胞骨架的清晰程度和细胞大小,加入TPTD后提高了高糖条件下细胞骨架、细胞形态的清晰程度;Wnt3a抑制剂加入后细胞骨架的清晰程度及细胞大小明显降低。4高糖抑制成骨细胞的分化,TPTD的加入促进了高糖环境下成骨细胞分化,Wnt3a抑制剂的加入抑制了高糖条件下成骨细胞分化作用（P＜0.05）。5高糖条件下加入TPTD后,Wnt3a、β-catenin、Tcf1、OPG、COL I的mRNA和蛋白表达量相比高糖组明显提高,随着Wnt3a抑制剂的加入,Wnt3a、β-catenin、Tcf1、OPG、COL I mRNA和蛋白表达明显下调（P＜0.05）。结论1 10-10～10-7mol/L浓度TPTD和Wnt3a抑制剂对MC3T3-E1细胞增殖活性无显著影响。在高糖条件下加入TPTD后,MC3T3-E1细胞明显增大,细胞轮廓清楚,形态清晰,Wnt3a抑制剂明显降低高糖+TPTD组细胞骨架、细胞轮廓的清晰程度,影响细胞形态和大小。2 TPTD通过调控Wnt3a/β-catenin信号通路,提高通路相关因子Wnt3a、β-catenin、Tcf1、OPG、COL I的表达,拮抗高糖对各因子表达的抑制作用,促进高糖环境下成骨细胞分化。图14幅;表11个;参128篇。
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