利福平（Rifampicin，RIF），异烟肼（Isoniazid，INH），吡嗪酰胺（Pyrazinamide，PYZ）和盐酸乙胺丁醇（Ethambutol Hydrochloride，ETB）是目前治疗结核病最有效的药物。近年来，世界卫生组织（WHO）和世界抗结核病和肺病联合会（IUATLD）推荐采用固定剂量复方制剂（Fixed dose combination formulations，FDCs）代替单种药物给药作为治疗结核病的基本方法，以减少耐药性的出现和提高病人的顺应性。但在临床应用中常发现由于FDCs中的RIF生物利用度低，而导致结核病治疗失败的现象。主要原因可能是RIF在胃酸条件下，按一级反应速率水解生成3-甲酰利福霉素SV（3-formylrifamycin，RSV），而INH的存在又显著加速了RIF的降解，从而严重影响了RIF的生物利用度。因此，本文设计和研制了复方RIF肠溶片。对RIF和INH进行了较为系统的处方前研究，结果表明RIF和INH在37℃时各生理pH下的表观溶解度和油水分配系数均呈一定的pH依赖性。INH在各生理pH下稳定性良好，RIF在酸性条件下降解较快，INH存在时使其降解更为迅速，同时INH的含量也有所降低。影响因素试验结果表明，在高温、高湿及强光照射条件下，RIF和INH的外观和含量无明显变化。本文分别应用紫外分光光度法测定制剂中RIF的体外释放度，高效液相色谱法测定制剂中INH的体外释放度及RIF和INH的含量，并建立了高效液相色谱法分析RIF在家犬血浆样品中的浓度，高效液相色谱-电喷雾电离-质谱联用法分析INH在家犬血浆样品中的浓度。上述方法准确、可靠、方便、快捷，方法学考察指标均满足测定要求。对复方RIF肠溶片的片芯进行了单因素考察，并以15min时RIF在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出百分率为评价指标，运用三因素三水平正交试验设计筛选片芯处方，确定了各组分的最佳用量；并结合实际情况，优化处方及制备工艺，最终确定了片芯处方。以国内RIF和INH的各种普通制剂为参比制剂，比较不同介质中RIF和INH的溶出度，结果表明片芯中RIF的溶出速率优于各参比制剂。并对Eudragi（?） L30D-55，Kollicoat（?） MAE 30 DP，ACRYL-EZE（?）三种肠溶材料和各种包衣水平进行筛选，最终确定以ACRYL-EZE（?）为肠溶衣材料，包衣增重为8％。稳定性试验结果表明，复方RIF肠溶片稳定、质量可控，达到制剂的设计目的与要求。以市售普通片（异福片（?））为参比制剂，进行双制剂双周期交叉实验，对自制复方RIF肠溶片和参比制剂进行了家犬体内药动学研究。结果表明，参比制剂和受试制剂中RIF的t_1/2分别为（7.58±1.65）h和（8.22±2.29）h，T_max分别为（3.17±1.40）h和（7.33±4.80）h，C_max分别为（21.19±4.54）μg·mL^-1和（18.97±1.47）μg·mL^-1，AUC_0-48分别为（304.77±42.27）μg·h·mL^-1和（353.79±31.63）μg·h·mL^-1；而INH的h_1/2分别为（2.88±0.96）h和（4.45±3.56）h，T_max分别为（1.33±0.52）h和（3.17±1.60）h，C_max分别为（3901.29±1706.67）ng·mL^-1和（3113.03±1892.89）ng·mL^-1，AUC_0-48分别为（17137.46±8587.41）ng·h·mL^-1和（19618.61±10568.02）ng·h·mL^-1。受试制剂中RIF和INH的相对生物利用度分别为（117.32±13.25）％和（113.26±9.77）％。根据方差分析和双单侧t检验表明两种制剂间生物不等效。