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利福平(Rifampicin,RIF),异烟肼(Isoniazid,INH),吡嗪酰胺(Pyrazinamide,PYZ)和盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride,ETB)是目前治疗结核病最有效的药物。近年来,世界卫生组织(WHO)和世界抗结核病和肺病联合会(IUATLD)推荐采用固定剂量复方制剂(Fixed dose combination formulations,FDCs)代替单种药物给药作为治疗结核病的基本方法,以减少耐药性的出现和提高病人的顺应性。但在临床应用中常发现由于FDCs中的RIF生物利用度低,而导致结核病治疗失败的现象。主要原因可能是RIF在胃酸条件下,按一级反应速率水解生成3-甲酰利福霉素SV(3-formylrifamycin,RSV),而INH的存在又显著加速了RIF的降解,从而严重影响了RIF的生物利用度。因此,本文设计和研制了复方RIF肠溶片。对RIF和INH进行了较为系统的处方前研究,结果表明RIF和INH在37℃时各生理pH下的表观溶解度和油水分配系数均呈一定的pH依赖性。INH在各生理pH下稳定性良好,RIF在酸性条件下降解较快,INH存在时使其降解更为迅速,同时INH的含量也有所降低。影响因素试验结果表明,在高温、高湿及强光照射条件下,RIF和INH的外观和含量无明显变化。本文分别应用紫外分光光度法测定制剂中RIF的体外释放度,高效液相色谱法测定制剂中INH的体外释放度及RIF和INH的含量,并建立了高效液相色谱法分析RIF在家犬血浆样品中的浓度,高效液相色谱-电喷雾电离-质谱联用法分析INH在家犬血浆样品中的浓度。上述方法准确、可靠、方便、快捷,方法学考察指标均满足测定要求。对复方RIF肠溶片的片芯进行了单因素考察,并以15min时RIF在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出百分率为评价指标,运用三因素三水平正交试验设计筛选片芯处方,确定了各组分的最佳用量;并结合实际情况,优化处方及制备工艺,最终确定了片芯处方。以国内RIF和INH的各种普通制剂为参比制剂,比较不同介质中RIF和INH的溶出度,结果表明片芯中RIF的溶出速率优于各参比制剂。并对Eudragi(?) L30D-55,Kollicoat(?) MAE 30 DP,ACRYL-EZE(?)三种肠溶材料和各种包衣水平进行筛选,最终确定以ACRYL-EZE(?)为肠溶衣材料,包衣增重为8%。稳定性试验结果表明,复方RIF肠溶片稳定、质量可控,达到制剂的设计目的与要求。以市售普通片(异福片(?))为参比制剂,进行双制剂双周期交叉实验,对自制复方RIF肠溶片和参比制剂进行了家犬体内药动学研究。结果表明,参比制剂和受试制剂中RIF的t1/2分别为(7.58±1.65)h和(8.22±2.29)h,Tmax分别为(3.17±1.40)h和(7.33±4.80)h,Cmax分别为(21.19±4.54)μg·mL-1和(18.97±1.47)μg·mL-1,AUC0-48分别为(304.77±42.27)μg·h·mL-1和(353.79±31.63)μg·h·mL-1;而INH的h1/2分别为(2.88±0.96)h和(4.45±3.56)h,Tmax分别为(1.33±0.52)h和(3.17±1.60)h,Cmax分别为(3901.29±1706.67)ng·mL-1和(3113.03±1892.89)ng·mL-1,AUC0-48分别为(17137.46±8587.41)ng·h·mL-1和(19618.61±10568.02)ng·h·mL-1。受试制剂中RIF和INH的相对生物利用度分别为(117.32±13.25)%和(113.26±9.77)%。根据方差分析和双单侧t检验表明两种制剂间生物不等效。