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背景和目的儿童难治性肾病综合征(RNS)包括激素耐药型NS(SRNS)、频复发型NS(FRNS)和激素依赖型NS(SDNS),其临床治疗较为棘手,单一糖皮质激素治疗效果欠佳,通常需加用免疫抑制剂。他克莫司(TAC)作为钙调神经磷酸酶抑制剂,在儿童患者中的应用较为广泛,但其治疗窗狭窄,需监测血药浓度以保证用药安全。影响TAC血药浓度的因素众多,主要包括药物代谢酶、转运体、转录调节受体的基因多态性、患儿的自身生物学特性(年龄、体重等)以及某些血液生化指标(血红蛋白、碱性磷酸酶等)。将TAC的血药浓度维持在治疗范围内,对促进治疗的有效性、减少不良反应的发生率具有重要的意义。本研究通过观察CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5、ABCB1以及NR1I2的多态性对TAC剂量校正后的血药浓度(C0/D)及药物不良反应发生率的影响,并进一步分析影响TAC血药浓度的其他因素,以期为RNS患儿的TAC个体化用药提供理论基础。方法1.选取2018年9月1日至2019年8月31日期间于郑州大学第一附属医院确诊为SRNS、FRNS及SDNS且符合纳入与排除标准的患儿,并签署知情同意书。2.所有患儿TAC初始剂量为0.05～0.15mg/(kg.d),1周后检测TAC血药浓度以及 CYP2C19(rs4244285)、CYP3A4(rs2242480)、CYP3A5(rs776746)、ABCB1(rs1045642)和NR1I2(rs3814055)的基因型。每次调整TAC剂量和(或)加用五酯软胶囊均在1周时检测血药浓度。收集所有患儿的年龄、性别、身高、体重及加用TAC治疗时、治疗1月、3月、6月时的白细胞计数、血红蛋白、血糖、血清白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肾小球滤过率、24小时尿蛋白定量、尿NAG酶和尿β2-MG等指标。3.采用χ2检验分析各基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。应用Kruskal-Wallis 比较CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5、ABCB1 和 NR1I2 不同基因型间的C0/D水平,并应用χ2检验分析不同基因型间的不良反应发生率的差异。应用Spearman秩相关分析年龄、体重、加用TAC治疗时的血红蛋白、血清白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肾小球滤过率等指标与TAC C0/D的相关性,并绘制散点图。4.对有意义的影响因素与C0/D进行多重线性回归分析,观察各因素对C0/D的具体影响及程度。结果1.共纳入39例患儿,其中男24例,女15例,中位年龄为8.00(5.00,11.00)岁,体重为 26.00(21.00,36.00)kg。2.CYP2C19中,*2*2组的TACC0/D高于*1*1组,差异有统计学意义[3.65(2.78,7.43)vs 1.53(1.27,3.33),P=0.043],而*2*2 组与*1*2 组、*1*1 组与*1*2组的差异均无统计学意义(P>0.05);CYP3A5中,*3*3组较*1*3组、*3*3组较*1*1组的TACC0/D均升高,差异均有统计学意义[分别3.68(3.05,5.14)vs 1.74(1.47,3.25),P=0.009;3.68(3.05,5.14)vs2.10(0.77,3.56),P=0.046],而*1*3组和*1*1组间的差异无统计学意义(P>0.05);CYP3A4、ABCB1以及NR1I2各基因型间C0/D的差异均无统计学意义(P>0.05)。3.ABCB1中,CC组的不良反应发生率低于CT组,差异有统计学意义(0/16vs 5/17,P=0.044),而CC组与TT组、CT组与TT组的不良反应发生率差异均无统计学意义(P>0.05);CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5和NR1I2的不同基因型间不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。4.体重与C0/D呈显著的负相关(rs=-0.419,P=0.008);年龄、血红蛋白、血清白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肾小球滤过率等指标与C0/D无显著相关性(P>0.05)。5.上述研究结果表明,体重、CYP2C19与CYP3A5的基因多态性均对TAC C0/D产生了显著的影响。进一步对体重(X1)、CYP2C19(X2)、CYP3A5(X3)与C0/D(Y)做多重线性回归分析,得到回归方程:Y=-0.079X1+1.378X2+1.794X3+4.237,各自变量的偏回归系数均具有统计学意义(P<0.05)。结论1.CYP2C19、CYP3A5的基因多态性对TAC的血药浓度具有明显影响,临床上检测二者的基因型对合理选择RNS患儿TAC初始剂量具有重要意义。2.ABCB1基因多态性对TAC的C0/D无明显影响,但其对TAC治疗中不良反应的发生率有显著影响,检测其基因型对评估用药安全具有一定的价值。3.体重也是影响RNS患儿体内TAC C0/D的重要因素,TAC治疗过程中应注意患儿体重的变化,适当根据患儿病情调整用药,以保证疗效和用药安全。