研究背景:恶性肿瘤的产生是机体基因组和环境因素交互作用的结果。在人类基因组中,仅有2%是编码蛋白基因,而98%的基因转录最终是不编码蛋白的。其中转录本长度大于200nt的缺乏开放阅读框的RNA被命名为长非编码RNA（lncRNA）。已有研究表明lncRNA广泛参与肿瘤发生发展。我们前期研究结果表明胰腺癌细胞中DUXAP8通过抑制KLF2和P21表达从而发挥癌基因效应。胃癌中高表达的LINC00460可通过抑制CCNG2转录继而加速胃癌细胞周期转换进程。胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一。在中国,80%以上的患者确诊时已是进展期胃癌。由于缺乏有效的干预靶点和可靠的诊断、预后判断标志物,绝大多数患者预后较差。Zhang等人报道了 LINC01446在胶质母细胞瘤中的生物学作用。但其在胃癌中尚未见报道。我们通过研究胃癌细胞中LINC01446生物学功能及其作用机制以期对开展临床胃癌诊断治疗新策略提供帮助。研究方法:（1）生物信息学分析LINC01446在基因簇基本信息及其编码能力预测。RACE技术鉴定LINC01446在胃癌细胞系中全长序列。（2）采用配对t检验分析在TCGA数据库中胃癌-正常组织lncRNA LINC01446的表达情况。随后,通过实时荧光定量PCR（qRT-PCR）在100对胃癌组织和癌旁正常组织中检测LINC01446的表达水平。（3）采用卡方检验分析在100对胃癌组织和癌旁正常组织中LINC01446的表达与临床病理参数间的关系。分别在本中心100例样本及TCGA数据库中胃癌-正常组织中结合患者预后参数分析LINC01446表达与患者预后关系。（4）采用敲低及过表达实验在体外探究LINC01446对胃癌细胞增殖、凋亡以及侵袭迁移功能的影响。（5）采用敲低实验在裸鼠体内探究LINC01446对胃癌细胞增殖以及侵袭迁移功能的影响。（6）采用敲低实验探究LINC01446对临床胃癌组织中分离的原代胃癌细胞生物学功能的影响。（7）核质分离实验以及FISH技术检测LINC01446在胃癌细胞中的亚细胞定位。（8）生物信息学预测结合RIP,RNA-pulldown技术鉴定LINC01446与组蛋白去甲基化酶LSD1结合情况。（9）采用敲低实验在体外探究LSD1对胃癌细胞增殖以及侵袭迁移功能的影响。（10）转录组测序分析敲低LINC01446前后的下游基因表达变化,并进一步通过qRT-PCR、Western blotting实验加以验证。（11）采用过表达实验在体外探究RASD1对胃癌细胞增殖以及侵袭迁移功能的影响。（12）ChIP实验,免疫组织化学技术以及拯救实验探究LINC01446,LSD1与RASD1之间的调控关系。研究结果:（1）基因层面上,LINC01446基因位于人类第7号染色体短臂上（7p12.1）,由6个外显子组成。LINC01446拥有8个转录本,其中LINC01446-v1转录本长度为3484bp。（2）临床层面上,组织标本芯片结果以及本中心胃癌组织标本检测显示,相比于癌旁正常组织,LINC01446、LSD1在胃癌组织中明显高表达,而RASD1在胃癌组织中明显下调。并且,高表达LINC01446预示胃癌患者不良预后。（3）细胞水平上:在胃癌细胞中敲低LINC01446能够显著抑制其增殖、侵袭迁移能力、诱导细胞凋亡,过表达LINC01446则促进细胞增殖、侵袭迁移。（4）动物水平上:裸鼠皮下移植瘤显示敲低LINC01446的表达抑制胃癌细胞瘤体形成能力。尾静脉注射胃癌细胞裸鼠肺转移瘤模型显示敲低LINC01446的表达抑制胃癌细胞裸鼠肺转移能力。（5）转录组测序结果显示敲低LINC01446前后表达变化的基因参与了细胞增殖、侵袭迁移进程。（6）分子机制层面上:发现LINC01446可通过募集绑定LSD1至RASD1启动子区,催化H3K4me2的去甲基化进而抑制RASD1转录活性,最终促进了胃癌细胞增殖、侵袭迁移。研究结论:（1）LINC01446在胃癌组织中的相对表达量明显高于癌旁组织,并且LINC01446表达上调预示患者不良预后。提示其高表达与胃癌的发生发展密切相关。（2）LINC01446能够促进胃癌细胞增殖、侵袭迁移,抑制细胞凋亡。（3）LINC01446可通过绑定组蛋白LSD1,在转录水平抑制抑癌基因RASD1的表达从而发挥癌基因作用。（4）LINC01446/LSD1/RASD1调控轴的激活在胃癌发生发展中起到重要作用。