在核受体家族里面,孤儿核受体Nur77是非常重要的一个成员,它可以在细胞核及细胞质里面被多种刺激因子诱导发挥生物学功能。研究发现,在不同的肿瘤及其不同阶段,都存在着Nur77参与的多种生理病理过程。在某些肿瘤里面,Nur77可以促进细胞的增殖和分化,在另外一些肿瘤进程中又可以参与调控细胞的凋亡及自噬等。现在已有的研究表明,虽然Nur77没有发现内源的配体,但依然可以被多种小分子化合物结合调控其生物学活性,是在肿瘤学研究中一个非常重要的药物靶点。作为危害严重同时也是当前研究热点之一的乳腺癌是一种最常见的恶性肿瘤,目前常用的治疗策略对不同亚型的乳腺癌,尤其是三阴性乳腺癌的效果有限。而在乳腺癌的发生发展过程中,Nur77都有所参与并且发挥着重要作用,所以本课题针对于靶向Nur77治疗乳腺癌进行了一系列的探索研究。本课题研究的QH系列化合物就是根据Nur77蛋白的结构及其功能调节合成的一批化合物,旨在靶向Nur77从而影响Nur77所介导的信号通路以达到特异性诱导乳腺癌肿瘤细胞凋亡的作用。根据我们的筛选及凋亡实验发现,QH系列化合物尤其是化合物QH17可以和Nur77结合,并且与其他的核受体如RXR、PPAR等相比,化合物QH17与核受体Nur77的结合具有选择性和特异性。通过与本课题组已经发表的Nur77配体Celastrol进行比较,其在解离常数上与Celastrol接近,达到0.6μM级别,提示其具有非常良好的结合能力。进一步实验发现,化合物QH17可能通过Nur77的515位精氨酸（R515）进行结合从而发挥生物学功能,该位点的突变会导致化合物QH17通过Nur77所发挥的生物学功能丧失。同时,我们还发现化合物QH17可以调控组蛋白H3的乙酰化（Ac）,而已经有研究表明Ac-H3具有重要的影响DNA转录的作用。化合物QH17可以诱导组蛋白H3的乙酰化上调、Nur77蛋白下调以及细胞凋亡增强和细胞周期抑制。并且化合物QH17对肿瘤细胞的杀伤作用具有一定的选择性,对乳腺癌细胞尤其是三阴性乳腺癌细胞具有非常显著的杀伤作用。在动物实验中我们发现,化合物QH17可以抑制肿瘤的生长且没有明显的药物毒性作用。在现阶段临床治疗效果有限的三阴性乳腺癌中,Nur77可能是一个非常关键的靶点,从已经取得的实验结果可以看出,QH17可能是Nur77良好的新型配体,而通过靶向Nur77治疗三阴性乳腺癌的良好效果使化合物QH17具有了一定的临床成药的可能性,这也使得QH17具有一定的研究价值。