【摘 要】
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有机阴离子转运多肽(Organic anion transporting polypeptides,OATPs)是一类重要的膜转运蛋白,属于溶质载体(Solute carriers,SLC)超家族。OATPs是一类多特异性转运体,以非
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有机阴离子转运多肽(Organic anion transporting polypeptides,OATPs)是一类重要的膜转运蛋白,属于溶质载体(Solute carriers,SLC)超家族。OATPs是一类多特异性转运体,以非钠离子和ATP依赖的方式参与内源性化合物(如类固醇激素、胆汁酸等)和外源性化学物(如各种药物等)的转运。单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms,SNPs)是在基因组水平上由单个核苷酸的变异引起的DNA序列的多态性,是人类可遗传变异中最常见的一种。OATP2B1在肝脏和小肠中有高表达,而肝脏和小肠是人体内药物吸收和代谢的重要器官。OATP2B1基因变异可导致其表达和功能改变,从而影响其底物药物的小肠吸收和肝脏摄取,进而改变药物的药代动力学行为。而目前,人们对OATP2B1的基因多态性研究相对较少,因此本论文选择OATP2B1作为研究对象,考察了 OATP2B1基因多态性对其表达和功能的影响。通过基因数据库搜索,我们选择了 14个能够引起OATP2B1氨基酸序列改变的单核苷酸多态性位点,并以OATP2B1*1(WT)为模板序列,采用定点突变的方法成功构建了这 14 个多态性,分别为 c.43C>T、c.332G>A、c.601G>A、c.853G>A、c.917G>A、c.935G>A、c.1184C>A、c.1457C>T(*3)、c.1468A>G、c.1526G>A、c.1624G>A、c.1638C>A、c.1998C>A和 c.2077C>G,探究了上述多态性对 OATP2B1表达及功能的影响。结果显示,与野生型相比,c.332G>A、c.1184C>A和c.1624G>A对雌酮-3-硫酸(Estrone-3-sulfate,E3S)的转运功能下降最多,而c.1184C>A、c.1624G>A 和 c.1998C>A 对 4’,5’-二溴荧光素(4’,5’-Dibromofluorescein,DBF)、阿托伐他汀、罗苏伐他汀的转运功能下降最多。细胞表面生物素化(Cell surface biotinylation)和 Western blot 实验结果显示,c.1184C>A 和 c.1624G>A 对 OATP2B1的膜表达有显著影响,因此它们转运活性的降低主要是由蛋白表达降低引起的。c.332G>A和c.1998C>A对蛋白表达略有影响,它们转运活性的降低与蛋白表达和功能降低均有关。此外,我们还对OATP2B1功能影响较大的突变体c.332G>A、c.1624C>A和c.1998C>A进行了动力学研究。综上所述,我们的研究结果表明OATP2B1基因多态性对其表达和功能有显著影响,进而可能影响其底物药物的体内药代动力学性质。
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