3,7-二胺基吩噻嗪类衍生物的声动力活性及构效关系研究

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近年来,光动力疗法(Photodynamic therapy,PDT)在治疗肿瘤上取得了显著地成果,并已经应用于临床治疗浅表的恶性肿瘤。声动力学疗法(Sonodynamic therapy, SDT)是在其基础上发展起来的一种新的抗肿瘤的手段。该方法利用声敏剂在超声作用下被激活,产生抗肿瘤因子,从而杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤生长。与PDT相比,SDT利用超声的深部无创伤的穿透能力和自身的靶向性以及声敏剂在肿瘤组织的特异富集性,克服了PDT毒副作用大,对正常组织创伤大,组织穿透能力差等缺点,确保了对浅表及深部的各种肿瘤靶向性治疗,达到更好的抗肿瘤效应。虽然,SDT还处于临床前的试验阶段,但是SDT在应用于治疗组织深处的肿瘤方面有很大的前景,全世界学者在对SDT治疗恶性肿瘤方面有高的期望。近年来,对声动力治疗肿瘤的研究包括声敏剂、作用机制、治疗参数、联合应用等方面。声敏剂筛选是SDT研究主要内容之一,现有研究表明吩噻嗪类化合物具有良好的声动力活性,预示吩噻嗪类化合物能作为声敏剂应用在SDT中。本论文合成5种3,7-二胺基吩噻嗪类化合物并对其声敏性进行了研究,研究内容如下:1、以吩噻嗪为反应原料经与碘反应制得中间体吩噻嗪五鎓四碘化物,再与一系列胺类化合物进行取代反应,合成5种3,7-二胺基吩噻嗪类化合物。并采用质谱、核磁共振氢谱等手段对化合物的结构进行表征。2、以牛血清白蛋白(Bovine serum albumin, BSA)为靶蛋白,采用紫外光谱、荧光光谱、同步荧光光谱、3D荧光光谱等方法研究了5种3,7-二胺基吩噻嗪类化合物与BSA的相互作用,分别确定了5种3,7-二胺基吩噻嗪类化合物与BSA两者之间的作用机理、结合常数、结合距离以及二者相互作用对BSA的构象的影响。3、采用荧光光谱研究了Dl和D4化合物在不同浓度和不同超声时间的情况下对BSA的损伤程度。研究结果表明,当超声时间相同时,在所选定的几个浓度下,化合物D1和D4分别在浓度为2.5mol/L和2.0mol/L的情况下对BSA的损伤程度最大,在化合物浓度一定时,随着超声时间的增加BSA的损伤程度也增加。4、采用氧化-萃取分光光度法结合活性氧清除剂进行检测活性氧的量及种类。对比不同取代目标化合物对产生活性氧的量影响。本文首次研究了这5种吩噻嗪类化合物的声动力活性并考察取代基的不同对产生活性氧的量影响,期望此研究结果为吩噻嗪类声敏剂的深入开发及作用机制研究提供理论基础。
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