论文部分内容阅读
全文分为二部分:
第一部分海洋天然产物xyloalleiloide A全合成及相关连烯化合物抗肿瘤活性研究
海洋天然产物XyloallenoideA是从海洋真菌2508<#>分离出来的一种结构异常新颖的化合物,分子中含有环三肽、连烯基、肉桂酰胺。环三肽及含连烯基化合物在天然产物中很罕见,XyloallenoideA中的环三肽是首次发现的新环肽,这一物质在真菌生物体内估计会有独特的作用,其药理活性值得深入研究。本论文首次报道该化合物全合成的研究,并进一步做药理活性研究。
XyloaIlenoide A的逆合成分析表明,它是由环三肽1和连烯肉桂酸2缩合而成。环三肽1含有三种氨基酸(L-Lys,N-Me-D-Val,N-Me-D-Ala),它有三个缩合点(A,B,C),考虑到N甲基的位阻,我们选择A为缩合点。直链三肽3的合成采用化合物Boc-L-Lys(Cbz)-OH(4)和Boc-Val-OH(8)为原料。4和N-Me-D-Val-OMe(14)合成出二肽15,然后水解得到16,16与N-Me-D-Ala-OMe缩合即得到直链三肽3。3经皂化,脱Cbz保护基得到17,17在高度稀释的溶液中,以不同的缩合剂缩合得到环三肽18,18脱去Boc保护基即得到环三肽1。当缩合剂采用BOP-C1或EDCI/HOAt时,18环化的产率可分别达到42﹪和56﹪,但用Bop时,产率仅为7﹪。
连烯肉桂酸2的合成关键是连烯醇19的合成,通过实验,作者选择以丙炔醇为原料,经三步反应合成。连烯醇19经溴代,Williamson等反应合成出连烯肉桂酸2。2与环三肽1缩合即得到Xyloallenoide Al.
比较合成品与天然产物的各种波谱数据,它们的熔点,红外,和HRMS都相同,但是丙氨酸部分的H-9(△δ 0.42),H-17(△δ 0.23),C-9(△δ 4.3)和C-17(△δ3.2)化学位移有一定的差异,旋光度也不同。因此,作者推断天然产物XyloallenoideA中丙氨酸的立体构型应为L型,而不是D型。为此,作者又以L-Boc-Lys(Cbz)-OH-D-Boc-Val-OH,L-Boc-Ala-OH为原料,经相同的方法合成了目标物Xyloallenoide A2,经各种谱图和旋光度表征,结果与天然产物的数据一致。因此,作者推定Xyloallenoide A中环三肽的立体构型应为L-Lys,D-Me-Val,L-Me-Ala。本文以口腔癌细胞KB和KBv200为靶点对所合成的重要中间体及目标物的细胞毒活性进行了研究,发现直链三肽Boc-Lys-MeVal-MeAla-OH,环三肽cyclo(Lys-MeVal-MeAla-)对口腔癌细胞KB和。KBv200没有活性,合成的xyloallenoide Al具有中等强度的活性(KB,IC<,50>=36μM;KBv200,IC<,50>=43μM)。
本文在合成Xyloallenoide A过程中,还研究了连烯类化合物抗肿瘤活性构效关系。
目前,从天然产物中发现了150多种连烯化合物,这些连烯化合物大都显示出较好的生理活性。本课题组从海洋真菌Xyllaria #2508中分离出多个连烯芳香醚类化合物。本文对这类结构新颖的连烯化合物进行合成及其生理活性研究,共合成出12个连烯化合物,所有化合物经IR,<1>H-NMR,<13>C-NMR,MS,X-Ray和元素分析进行了表征。
本文以口腔癌细胞KB和KBv200为靶点对所合成的十二种连烯化合物的细胞毒活性进行了研究,所有12个连烯化合物都显示出或弱或强的抗肿瘤活性,构效关系研究表明:连烯基团的引入可以产生或增强这类芳香醚类化合物的抗肿瘤活性。对这类连烯化合物进行全合成及构效研究尚属首次。
第二部分海洋真菌#2106,#2508代谢产物的研究
本论文研究了中国南海红树林内生真菌#2106和#2508的代谢产物,本课题组先前已从#2508中分离出很多结构新颖,活性较好的化合物,此次作者又从#2508代谢产物中分离得到四个新的连烯化合物。从#2106代谢产物中分离得到No 2106 A和环二肽两个新化合物。通过<1>H、<13>C NMR、DEPT、HMQC、HMBC、EIMS和HREIMS等光谱方法确定了它们的结构。No2106 A和环二肽的相对立体化学通过X.单晶衍射得到表征。