【摘 要】
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目的探讨节律基因隐花色素2(CRY2)在银屑病中的表达变化及其对角质形成细胞增殖以及趋化因子表达的调控作用和机制。通过本课题的研究,阐明生物钟关键调节基因CRY2在银屑病发生发展中的重要调控作用。方法通过对临床银屑病样本高通量转录组测序(RNA-seq)、GEO(Gene Expression Omnibus database)数据库和单细胞转录组测序(scRNA-seq)结果以及咪喹莫特(IMQ
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目的探讨节律基因隐花色素2(CRY2)在银屑病中的表达变化及其对角质形成细胞增殖以及趋化因子表达的调控作用和机制。通过本课题的研究,阐明生物钟关键调节基因CRY2在银屑病发生发展中的重要调控作用。方法通过对临床银屑病样本高通量转录组测序(RNA-seq)、GEO(Gene Expression Omnibus database)数据库和单细胞转录组测序(scRNA-seq)结果以及咪喹莫特(IMQ)诱导的银屑病小鼠模型进行CRY2表达变化分析;通过qRT-PCR检测银屑病患者外周血单个核细胞(PBMC)中CRY2表达变化水平;体外使用小干扰RNA(siRNA)或者过表达质粒转染技术,在人角质形成细胞系HaCaT细胞中沉默或者过表达CRY2,观察对细胞增殖以及趋化因子表达的影响;采用Western Blot技术检测CRY2对角质形成细胞ERK1/2(细胞外调节蛋白激酶)信号的影响;利用CRY2沉默联合ERK1/2抑制剂,观察对细胞增殖的影响。进一步分析银屑病中调控CRY2表达的关键调控因子,首先分别用IL-17A和TNF-α诱导C57BL/6小鼠,通过免疫荧光染色技术和荧光定量PCR(qRT-PCR)检测CRY2表达水平的变化;其次临床上收集IL-17A单抗(司库奇尤单抗)和TNF-α单抗(英夫利西单抗)治疗前后的银屑病患者皮损样本,通过qRT-PCR和免疫荧光技术来检测治疗前后CRY2的变化水平;最后,体外沉默CRY2联合TNF-α刺激刺激HaCaT细胞,检测趋化因子表达的变化。结果临床银屑病样本RNA-Seq和scRNA-seq结果分析显示,银屑病患者皮损中CRY2的表达水平显著低于正常皮肤组织,且差异主要在表皮的角质形成细胞中;与正常人相比,银屑病患者外周血单个核细胞(PBMC)中节律基因CRY2、PER3mRNA表达水平降低,CLOCK、NRIDI、BMAL1 mRNA表达水平无明显改变。在银屑病小鼠模型中,表皮组织中CRY2的表达水平较对照组小鼠显著下调。在HaCaT细胞中沉默CRY2促进细胞增殖,而过表达CRY2能够抑制细胞的增殖;并且沉默CRY2能够上调趋化因子CXCL1和CXCL8的表达。进一步研究发现,CRY2沉默后显著上调ERK1/2蛋白的磷酸化水平,而抑制ERK1/2蛋白磷酸化可以抑制CRY2沉默引起的细胞增殖。在C57BL/6小鼠耳朵皮下注射细胞因子TNF-α能显著抑制表皮角质形成细胞中CRY2的表达,但注射IL-17A对CRY2的表达无影响。临床上银屑病患者通过TNF-α单抗治疗10周后,CRY2表达明显较治疗前升高;但IL-17A单抗治疗12周后,CRY2的表达无差异。沉默CRY2可以能够进一步上调TNF-α刺激诱导的趋化因子CXCL1、CXCL8和CCL20表达。结论在银屑病中,CRY2在角质形成细胞中表达显著降低;CRY2表达降低促进了角质形成细胞的增殖以及趋化因子CXCL1、CXCL8和CCL20的表达,该作用可能与激活ERK1/2信号有关;银屑病中CRY2的表达下调可能受TNF-α的调控。
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