【摘 要】
：
喜树碱是一种具有广谱生物学活性的喹啉类生物碱,在生物体内的分子机制为拓扑异构酶Ι抑制剂,作为抗肿瘤药物的先导化合物,已成功研发出3个喜树碱类上市药物。本课题组前期基于自建的抗炎活性筛选模型,筛选得到具有优秀抗炎活性的喜树碱衍生物M42。为了进一步探讨其构效关系,本文第一部分将喜树碱的E环20位羟基改造成含有氨基甲酸酯片段的衍生物,得到12个新化合物ZM539-ZM550,并进行了拓扑异构酶Ι活性抑
论文部分内容阅读
喜树碱是一种具有广谱生物学活性的喹啉类生物碱,在生物体内的分子机制为拓扑异构酶Ι抑制剂,作为抗肿瘤药物的先导化合物,已成功研发出3个喜树碱类上市药物。本课题组前期基于自建的抗炎活性筛选模型,筛选得到具有优秀抗炎活性的喜树碱衍生物M42。为了进一步探讨其构效关系,本文第一部分将喜树碱的E环20位羟基改造成含有氨基甲酸酯片段的衍生物,得到12个新化合物ZM539-ZM550,并进行了拓扑异构酶Ι活性抑制实验和LPS刺激腹腔巨噬细胞诱导TNF-α分泌实验。体外抗炎活性研究发现大部分化合物活性优于喜树碱,并显示出一定的量效关系。其中,化合物ZM544抗炎活性最好,在1μM浓度时优于先导物M42和喜树碱。初步机制研究表明,在20位羟基引入氨基甲酸酯后,拓扑异构酶I抑制活性明显下降或丧失,这可能与关键的活性基团20-位羟基被屏蔽有关。本文第二部分通过前药设计策略,将喜树碱替换成喜树碱前药ZM538,可提高喜树碱稳定性、延长作用时间。同时与对贻贝足丝生长具有抑制作用的酪氨酸酶抑制剂形成复方,期望能降低喜树碱的用量,增强对大型污损生物的防污作用。实验已证实喜树碱前药ZM538能在人工海水环境中稳定缓慢降解,30天后仍然能保持一定的药物浓度,约为8.5μg/m L。但遗憾的是,贻贝足丝生长抑制实验模型未能构建成功,后续海洋生物防污的性能测试仍在进行中。
其他文献
3,5,5-三甲基己酸作为一种重要的化工原料,广泛用于合成润滑油、医药中间体、金属皂和金属加工液,以及各种3,5,5-三甲基己酸酯的制备。本文通过研究首次发现对于醛类的选择性氧化,可以使用碱性物质作为唯一催化剂进行催化。主要基于3,5,5-三甲基己醛的选择性氧化制备催化材料,其中包括Cu-Mg-Al-CO3水滑石材料和SBA-15-NH2-DAFO配合物以及D-201大孔强碱树脂。最终在非均相催化
二元金属铌基氧化物具有以下特征:高功率密度、高能量密度、嵌入/脱出过程中晶体结构的体积膨胀率较低（＜5%）以及高工作电位（1.2～1.5 V vs Li+/Li）可以避免枝晶的出现等。此外,二元金属铌基氧化物中金属具有高氧化态可以提供更多的容量,但其本身较差的导电率、低的离子扩散速率和缓慢的反应动力学限制了其实际应用。本研究旨在探索出具有高比容量、高倍率性能、快速充放电且价格便宜等优势的二元铌基氧
当今全球面临着环境污染,不可再生能源不断减少等问题,因此国家大力发展可再生能源来应对环境污染及能源急缺等问题。有机太阳能电池因其制作成本低,灵活性强,对环境友好等特点逐渐成为研究热点。经过几十年的发展有机太阳能电池的效率从原来1%左右提高到了如今的18%以上,并在未来两年向20%迈近。效率的快速增长得益于新型给受体材料的出现和制备工艺的不断完善,但界面工程对于有机太阳能电池来说也是不可忽视的关键要
CuO-CeO2-ZrO2催化剂因其低廉的价格以及优异的催化CO氧化性能而备受关注。尤其是在实际生产环境下,工业废气中含有CO和少量的H2O,若直接排放则会对大气造成污染。本课题组曾经采用研磨法制备了CuO-CeO2-ZrO2催化剂,由该法制备的催化剂性能优异,但催化剂的抗水和抗硫性能未知。本论文在本课题组现有研究成果的基础上,采用表面活性剂辅助研磨法制备CuO-CeO2-ZrO2催化剂,主要研究
高速旋转叶片被广泛应用于现代工业,尽早识别叶片损伤是非常必要的。叶端定时（BTT）技术是当前很有发展潜力的一种叶片振动在线监测方法,而该方法获取到的叶片振动信号是严重的欠采样信号,且具有稀疏性,因此,本文通过引入基于深度学习的向量消息传递算法（VAMP）重构方法对信号进行稀疏重构,得到叶片多频振动信号。而该重构方法会带来两种固有的问题,一方面在采样过程中,由于叶片的偏移使得传感器数据具有强不确定性
天然多酚作为次生代谢物广泛存在于植物中。天然多酚种类复杂,化学结构多样,这使得它们的分析充满挑战。本文使用定量核磁共振氢谱法（~1H-q NMR）,建立了中药肉桂多酚提取物中总酚和总糖含量的测定以及样品中6种多酚成分的定性和定量检测的方法,并拓展了q NMR在复杂中药组分分析中的应用。包括两方面的内容:1.建立了肉桂多酚样品中总酚以及总糖含量的~1H-q NMR分析方法。激光辅助基质解析电离质谱（
激光解吸电离质谱成像（LDI-MSI）能够直接从组织表面获得大量已知或未知化合物的组成、含量及空间分布信息。本论文使用傅里叶变换回旋共振质谱仪（FT-ICR-MS）,研究了氧化铁纳米基质用于小分子LDI-MS分析,并用模拟组织切片评价质谱成像定量的准确性。（1）采用混合FeCl2·4H2O和3-氨丙基三乙氧基硅烷的方法合成氧化铁纳米粒子基质,研究了使用氧化铁纳米基质分析寡糖类、植物激素类、黄酮类、
大量分布式电源（Distributed Generation,DG）通过电力电子装置与大电网相连导致其电力电子化程度大大加深,同时也给电网带来低惯量、弱阻尼问题。而虚拟同步发电机技术（Virtual Synchronous Generator,VSG）可以使并网逆变器在结合自身优势的同时又拥有类似于同步发电机（Synchronous Generator,SG）的外特性,能够提高系统惯量和阻尼。但V
永磁同步电机（PMSM）以其高效率、高可靠性、体积小等的特性,在新能源汽车、轨道交通、航空航天等领域得到广泛关注与应用。此外,无模型控制算法作为一种不依赖于受控系统数学模型的理论,相比基于模型的控制方法,在基于故障电机的建模方面更具优势。PMSM在实际的牵引工况中存在参数摄动、未建模动态与外部扰动等各种不确定性因素,而PI控制因其积分饱和等局限性无法消除此类扰动,因而严重影响PMSM高控制性能,一
近年来,多肽以其独特的性质在生物学、化学和医学等领域引起了广泛的关注。随着越来越多的多肽被用于生物治疗,对其氨基酸序列结构和二硫键连接方式的分析确认变得越来越重要。高分辨质谱已成为复杂生物分子表征的重要工具,广泛应用于生物、医药等诸多领域。本课题基于高分辨离子回旋共振质谱（FT-MS）技术,研究了含二硫键多肽（催产素）的盐酸水解过程,通过识别多肽水解中间体的质谱峰,分析其水解位点及肽段匹配,可为准