【摘 要】
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目的:（1）明确正常、骨质疏松、骨质疏松肾阳虚、骨质疏松肾阴虚证型下左归丸的主要入血成分;（2）建立左归丸含药血浆中主要入血成分的LC-MS/MS定量分析方法;（3）进行骨质疏松不同证型左归丸活性成分群的药代动力学研究,明确左归丸在正常、骨质疏松、骨质疏松肾阳虚、骨质疏松肾阴虚四种不同证型下左归丸主要入血成分的药动学差异,并明确各证型下活性成分群的整合药动学特征。方法:（1）建立左归丸药液主要化学
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目的:（1）明确正常、骨质疏松、骨质疏松肾阳虚、骨质疏松肾阴虚证型下左归丸的主要入血成分;（2）建立左归丸含药血浆中主要入血成分的LC-MS/MS定量分析方法;（3）进行骨质疏松不同证型左归丸活性成分群的药代动力学研究,明确左归丸在正常、骨质疏松、骨质疏松肾阳虚、骨质疏松肾阴虚四种不同证型下左归丸主要入血成分的药动学差异,并明确各证型下活性成分群的整合药动学特征。方法:（1）建立左归丸药液主要化学成分的LC-MS/MS分析方法,通过对比各成分对照品、单味药、左归丸药液及空白血浆、左归丸含药血浆的色谱-质谱图,根据各成分的保留时间和提取离子图,确定正常、骨质疏松、骨质疏松肾阳虚、骨质疏松肾阴虚四种证型大鼠灌服左归丸药液后的主要入血成分。（2）采用LC/ESI/MS/MS联用技术,多反应检测（MRM）,正、负离子同时扫描模式,通过专属性、线性关系、精密度、准确度、提取回收率、冻融稳定性等系统的方法学考察,建立同时测定左归丸含药血浆中5个主要入血成分桃叶珊瑚苷、莫诺苷、马钱苷、原儿茶醛、绿原酸的定量分析方法。优化的色谱-质谱条件为:色谱柱:Waters Atlantis?d C18（3.0*150 mm,3μm）,流动相:水（0.05%甲酸+5mmol/L 甲酸铵）和乙腈,流速:0.3 mL/min,柱温:20℃,进样体积:10 μL,以甲醇:乙腈（1:1）沉淀蛋白,进LC-MS/MS分析。（3）正常、骨质疏松、骨质疏松肾阳虚、骨质疏松肾阴虚四组大鼠分别灌服左归丸药液,给药后不同时间点取血,检测血浆样品中桃叶珊瑚苷、马钱苷、莫诺苷、原儿茶醛、绿原酸成分的浓度,采用Winnolin6.2软件计算各成分在四种证型大鼠体内的药动学参数,拟合药-时曲线,分析比较四种证型、尤其是骨质疏松肾阴虚证和骨质疏松肾阳虚证左归丸5个入血成分的药动学差异。并进行左归丸活性成分群的整合药代动力学研究,明确骨质疏松不同证型下左归丸整体的吸收、分布规律。结果:（1）正常、骨质疏松、骨质疏松肾阳虚、骨质疏松肾阴虚四种证型大鼠灌服左归丸药液,含药血浆中均分析鉴定了 10个入血成分,分别是君药熟地黄中的桃叶珊瑚苷;臣药山茱萸中的莫诺苷、马钱苷、没食子酸;臣药枸杞中的甜菜碱、原儿茶酸、原儿茶醛;臣药山药中的薯蓣皂苷元;佐药菟丝子中的山奈酚、绿原酸。（2）建立了左归丸含药血浆中5个主要入血成分的LC-MS/MS定量分析方法。以替硝唑为内标,采用加权最小二乘法回归,l/c权重系数,绿原酸、马钱苷、莫诺苷、桃叶珊瑚苷、原儿茶醛分别在 1.25～500 ng/mL、4.00～2000 ng/mL、0.800～2000 ng/mL、10.0～500 ng/mL、1.00～500 ng/mL范围内,血药浓度与被测组分与内标物峰面积的比值（As/Ai）呈良好的线性关系（r均大于0.99）,平均提取回收率均大于70%。（3）得到左归丸5个主要入血成分在四种证型下的药时曲线及药动学参数,四种证型下左归丸5个成分在大鼠体内的过程均符合二室模型,但不同证型下各成分的药-时曲线和药动学参数存在明显差异。左归丸滋肾阴君药熟地黄、既滋肾阴又补肾阳臣药山茱萸、滋肾阴臣药枸杞的主要成分桃叶珊瑚苷、莫诺苷、马钱苷、原儿茶醛在骨质疏松肾阴虚状态下吸收、分布较大。左归丸活性成分群的整合药代动力学研究结果表明,左归丸整体在骨质疏松肾阴虚大鼠体内吸收、分布较大,与骨质疏松不同证型下左归丸含药血清对成骨细胞ERK1/2、Wnt/β-catenin信号通路的作用相一致,也与临床应用左归丸治疗骨质疏松肾阴虚证相吻合。结论:（1）本文首次研究并明确了骨质疏松不同证型下左归丸可吸收入血的主要化学成分,这些入血成分很可能是左归丸的体内直接作用物质,对其进行深入研究将有助于阐明左归丸治疗骨质疏松的药效物质基础及作用机制。（2）本文首次研究并建立了左归丸含药血浆中5个主要入血成分—桃叶珊瑚苷、马钱苷、莫诺苷、原儿茶醛、绿原酸的LC-MS/MS定量分析方法,该方法简便快速、灵敏度高、专属性好、准确可靠,为左归丸的药代动力学研究提供方法学支撑,亦可为临床血药浓度监测奠定基础。（3）本文首次进行骨质疏松不同证型下左归丸活性成分群的药代动力学研究和整体药动学研究,结果表明左归丸滋肾阴君药熟地黄和臣药山茱萸、枸杞的主要成分—桃叶珊瑚苷、莫诺苷、马钱苷、原儿茶醛在骨质疏松肾阴虚状态下吸收较多,作用时间较长,初步推测这些成分可能是左归丸滋肾阴的主要功效成分;且左归丸5成分的整合血药浓度在骨质疏松肾阴虚大鼠体内吸收最大,为临床应用左归丸治疗骨质疏松肾阴虚证提供实验支撑,从化学层面、物质基础角度诠释中医治疗骨质疏松肾阳虚、肾阴虚证的“同病异治”、“辨证论治”的科学内涵。
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