【摘 要】
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研究背景:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,中国乳腺癌的发病率逐年上升,并且与西方国家相比存在年轻化、分期晚的特点。Ras信号传导通路在细胞增殖、分化等重要生物学功能中发挥作用。Ras途径的异常活化是促使肿瘤发生发展的主要机制之一。G3BP1（Ras-GTPase-activating protein SH3 domain-binding protein 1）是Ras活性的负反馈调节因子-Ras GT
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研究背景:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,中国乳腺癌的发病率逐年上升,并且与西方国家相比存在年轻化、分期晚的特点。Ras信号传导通路在细胞增殖、分化等重要生物学功能中发挥作用。Ras途径的异常活化是促使肿瘤发生发展的主要机制之一。G3BP1（Ras-GTPase-activating protein SH3 domain-binding protein 1）是Ras活性的负反馈调节因子-Ras GTP酶活化蛋白SH3结构域的特异结合蛋白,是Ras信号传导通路中重要的调控分子和下游靶分子。研究发现,G3BP1在多种肿瘤组织和细胞中高表达,并且能够通过多种信号传导途径参与调节肿瘤的增殖、侵袭。最近的研究发现,G3BP1在乳腺癌细胞系中表达升高,并参与调控乳腺癌细胞的上皮-间质转化以及促进癌细胞的增殖、迁移[7],然而G3BP1在乳腺癌组织中的表达及临床意义尚不清楚。因此,本研究中,我们首先通过基因数据库的检索分析初步探讨G3BP1在乳腺癌中的表达及临床意义,然后利用免疫组织化学和Western blot等方法,进一步探究真实世界中G3BP1在乳腺癌组织标本和乳腺癌细胞系中的表达及其临床意义。方法:1.利用TCGA、Oncomine、GEO和Kmplot数据库分析G3BP1在乳腺癌中的表达、G3BP1与乳腺癌内分泌耐药、G3BP1与乳腺癌预后之间的相关性。2.采用免疫组化技术进一步验证G3BP1在乳腺癌中组织标本中的表达情况,同时收集乳腺癌标本对应患者的临床信息,进而分析G3BP1与乳腺癌临床病理特征的关系。3.采用Western blot检测G3BP1在乳腺癌不同细胞系中的表达,观察G3BP1在不同分型乳腺癌细胞系中的表达差异。结果:1.TCGA和Oncomine数据库分析结果显示:G3BP1 m RNA在乳腺癌组织中的表达水平高于正常乳腺组织（P＜0.001）。2.TCGA数据库分析结果显示:G3BP1 m RNA在Luminal型乳腺癌中的表达水平高于三阴型（P＜0.05）,余分子分型间G3BP1 m RNA的表达差异无统计学意义。3.GEO数据库分析结果显示:他莫昔芬耐药细胞株的G3BP1 m RNA表达水平明显高于敏感细胞株（P＜0.01）。4.Kmplot数据库进行在线生存分析结果显示:G3BP1 m RNA高表达组患者的无复发生存期明显低于低表达组（HR=1.43,P＜0.001）,而G3BP1 m RNA表达与OS无显著相关（HR=1.09,P=0.45）。5.90例乳腺癌组织蜡块免疫组化染色结果显示:G3BP1蛋白在乳腺癌组织中的阳性表达率高于癌旁组织（P＜0.001）。G3BP1蛋白在不同分子分型乳腺癌组织中的表达水平存在差异,其中在Luminal B型（包括Luminal B（HER-2阴性）型和Luminal B型（HER-2阳性））乳腺癌中的阳性表达率最高,在三阴型乳腺癌中的表达率最低。进一步将Luminal A型、Luminal B型合并为Luminal型乳腺癌,发现G3BP1蛋白在Luminal型乳腺癌中的阳性表达率高于三阴型（P＜0.05）。6.Western blot结果显示:MCF-7（ER+,PR+,HER2-）、T-47D（ER+,PR+,HER2-）细胞中G3BP1蛋白表达水平高于MDA-MB-231（ER-,PR-,HER2-）细胞,差异具有统计学意义（P＜0.05）。7.分析90例乳腺癌患者其临床病理特征与G3BP1蛋白表达的相关性,结果显示:G3BP1表达与ER、PR的表达呈正相关（r=0.303,P＜0.05）,与患者的确诊年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、组织学分级、TNM分期、HER-2表达及Ki-67均无显著相关性（P＞0.05）。结论:G3BP1在乳腺癌中表达升高,并且在Luminal型乳腺癌中的阳性表达率高于三阴型,基因数据库分析G3BP1的表达与乳腺癌的疾病复发时间可能有关,G3BP1的表达可能成为乳腺癌诊断、分子分型及病情预测的新型标记物。
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