腹膜后淋巴结清扫及术后辅助放疗在早期子宫内膜癌中的价值

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  【摘 要】 子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性的恶性肿瘤,多发于老年女性,当前以手术治疗作为治疗的基本手段,并且趋于综合性发展。而对于治疗方法的深入研究,对于推动此类病症的质量发展,必然有着积极意义。
  【关键词】 早期子宫内膜癌 淋巴结清扫 辅助放疗
  【中图分类号】 R737.33 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-5160(2014)06-0294-03
  子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性的恶性肿瘤 ,又称子宫体癌。子宫内膜癌为女性生殖道常见恶性肿瘤 ,发病率占女性生殖道恶性肿瘤20%~30%,占女性全身肿瘤 7%。好发于老年女性,发病高峰年龄为50-60岁,子宫内膜癌的治疗是以手术治疗为主,辅以放疗,化疗及激素治疗等综合治疗。其中,早期子宫内膜癌是否需要进行盆腹腔淋巴结清扫术及术后辅助放疗的价值,尚存在争论。
  1 临床早期内膜癌是否需要行淋巴结清扫?
  1.1 诊治指南意见
  早期内膜癌在临床上较多的观点认为是I期子宫内膜癌,另有个别研究将IIA期的子宫内膜癌归入早期,称之为隐匿型。各期子宫内膜癌患者,I期生存率为90%以上,II期及III期的为50%,有研究表明,内膜癌IIIc期总生存率(OS)为65%。而在手术病理分期中,盆腔淋巴结转移已成为一个重要的分期指标,无论癌灶浸润程度如何,转移至盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴结即定为IIIc期,其与I期患者的治疗预后明显不同。
  子宫内膜癌的治疗原则是以手术治疗为主,手术方式的选择Ⅰ期标准术式:经腹筋膜外子宫全切及双侧附件切除术;盆腹后淋巴清扫及腹主动脉旁淋巴清扫术或取样应根据术中对肌层浸润深度、病理类型及分化程度、患者具体情况而定,而淋巴结清扫在早期子宫内膜癌中的价值仍是一个争议的论题。再者,内膜癌发病因素虽然尚未清楚,但绝大多数子宫内膜癌患者较肥胖,常合并高血压、糖尿病等内科疾病,这些因素也不利于扩大手术范围。因此, 对于早期子宫内膜癌患者,是否行盆腔淋巴清扫术迄今仍未达成共识,各国的指南所持意见亦不相同。
  在妇科常见肿瘤诊治指南(第2版)中指出:腺癌G1,无肌层或浅肌层浸润,因淋巴转移<1%,可不行淋巴结切除或取样,腺癌G3,癌肿累及宫腔>1/2或血清CA125显著升高者。因临床I期中的淋巴结转移多为组织 学转移,如果无明显增大的淋巴结可进行系统淋巴结切除术,或分多区域淋巴结取样。若腹膜后淋巴结有明显增大,疑有转移,可取样送检,以明确有无转移。
  在NCCN2009子宫内膜癌诊疗指南中指出,对于病变限制于宫体的(即I期)内膜癌患者,如果能耐受手术者,则行全子宫双附件切除及淋巴结清扫术。
  各方对早期内膜癌患者是否行淋巴结清扫术意见不一致,尚无一个公认的答案。
  1.2 淋巴结转移情况
  Lurain等报道 ,子宫内膜癌患者盆腔淋巴结转移者的复发率是无转移者的 5 倍 ,5 年生存率是无转移者的50 %。、高永良等回顾性分析104例子宫内膜癌手术治疗患者对 Ⅰ、 Ⅱ期子宫内膜癌患者经清扫术后长期随访 ,盆腔淋巴结转移者的 5 年生存率(38.9 %)明显低于无淋巴转移者(74.2 %)。单因素及多因素分析均证实淋巴转移是子宫内膜癌患者重要的不良预后因素。但各文献报道,临床I期子宫内膜癌术后腹膜后淋巴结阳性率不一,波动在4.4%至13%,因此各方所持观点不一,有学者认为淋巴结清扫术为明确患者的淋巴转移状况、 预后及术后治疗提供了重要信息与依据。而另一部分学者认为较低的腹膜后淋巴结阳性率不必行淋巴结清扫。
  1.3 淋巴结清扫的意义
  1.3.1 诊断价值
  有观点认为,尽管现术前检查技术手段提高 ,可以对宫颈肌层受累、淋巴受累作一定的术前评估 ,但手术切除淋巴结的地位仍不可被取代。研究发现,术前分期为I期者手术病理分期后约 20%术后升级。只有通过手术分期探查甚至切除后病理檢查才能真正明确子宫外病变亦如腹腔种植、淋巴受累、附件转移。
  若临床I期内膜癌手术病理分期后发现腹膜后淋巴转移,则事实上病理分期为Ⅲ期,从而可使原来以为I期,而实质已是晚期的患者通过淋巴结清扫得到更合理、 及时的综合治疗,从而改善预后。
  McMeekin DS等认为只有通过手术才能了解淋巴结是否受累 ,这对确定术后治疗方案有重要价值 ,建议绝大多数子宫内膜癌患者施行盆腔淋巴结清扫术。有观点认为 ,淋巴管受累多提示淋巴结转移的机会增大 ,因此 ,对于没有分级的子宫内膜癌患者 ,为避免潜在的淋巴结转移应施行淋巴结切除术。对有淋巴转移高危因素者 ,应行淋巴结活检术 ,如能确定无淋巴转移可不行淋巴清扫术 ,但在术后应辅以放疗、 化疗、 激素治疗等 ,以减少手术并发症 ,提高疗效。不能明确有无淋巴转移者 ,如条件允许 ,仍可尽量行淋巴清扫术 ,但目的是为了诊断。
  1.3.2 对生存及复发及预后意义
  淋巴结切除术的作用是进行手术分期 ,估计预后 ,有利于选择术后治疗 ,而对其本身的治疗作用则评价不一。
  有研究人员认为,对于所有适合做手术的子宫内膜癌患者 ,盆腔淋巴结切除术应被常规执行 ,除非有一种可靠方法能排除淋巴结移。淋巴结切除具有治疗意义 ,其可以切除转移的淋巴结,达到减轻肿瘤负荷的目的,另有数据显示淋巴结切除者的 5年存活率高于未行淋巴结切除者,Kinby等亦认为在手术分期中切除隐蔽的淋巴结可以提高生存率。
  但是,另有许多研究显示,施行盆腔淋巴结切除的与非盆腔淋巴结切除的存活率,及复发率并无差异 ,而且在高危患者中盆腔淋巴结切除与否结果也无差异 ,这说明盆腔淋巴结切除术本身并不能提高患者的存活率减少复发,故认为其没有治疗意义。
  1.3.3 指导后续治疗   许多妇科肿瘤专家认为在子宫内膜癌早期行盆腔淋巴清扫是其诊断及治疗的必要组成部分。这不仅能提供确切的淋巴结转移情况 ,而且对制定合理的术后治疗计划也是很必要的。对于临床I期手术病理分期后发现有淋巴结转移者可指导下一步辅助放疗,而避免了盲目的放化疗致增加了经济负担及并发症出现的风险,Trimble等对内膜癌腹膜后淋巴结阳性者,术后辅助放疗,生存率达62%,也获得较高的生存率和较低的死亡率。
  因此,规范的腹膜后淋巴结切除术,不仅具有诊断价值,而且具有治疗意义及判断预后的意义。
  1.3.4 并发症
  腹膜后淋巴结切除有一定的危险性,有增加手术并发症的可能。因此早期病例腹膜后淋巴结切除的治疗价值尚有争议。而关于临床 I 期子宫内膜癌患者行盆腔淋巴切除术是否增加了手术并发症, 各家报道不完全一致。Moore等研究表明,淋巴切除与否在出血量, 输血量,住院天数以及血管损伤方面无差别。Onichimowski等认为,盆腔和腹主动脉旁淋巴清扫术并不增加术后疼痛发生率,且手术并发症与未行淋巴清扫术者相似。然而,Franchi等认为,淋巴切除术增加了深静脉血栓,淋巴囊肿以及腹膜外感染等并发症的产生。
  再者,子宫内膜癌发病因素虽然尚未清楚,但绝大多数子宫内膜癌患者较肥胖,常合并高血压、糖尿病等内科疾病,手术常可引发一些合并症的恶化或出现伤口问题,这些因素均不利于扩大手术范围。
  1.4 随机对照试验及循证医学证据
  以往对于早期子宫内膜癌淋巴结清扫术的研究结果均是由回顾性的临床研究分析得出。故其结果虽然能给我们启示,但由于是回顾性分析,不免会因为各种偏倚而影响研究结果的可靠性。近年出现了几项大型多中心随机对照临床研究。意大利一项多中心RCT纳入研究了514例早期子宫内膜癌患者,将其随机分入淋巴结清扫组与未清扫组,随访五年后结果提示两组的5年生存率及无瘤生存率无统计学差异(P>0.05),但提高了诊断的准确性。另一由ASTEC进行多中心RCT纳入了1408例早期子宫内膜癌患者,研究结果同样提示两者的5年生存率及无瘤生存率无差异。亚组分析低危组及高危组在生存率上亦无差异。虽然已有大型的前瞻性研究结果报道,但相关的循证依据尚未见。
  1.5 小结
  临床早期内膜癌是否需要行腹膜后淋巴结清扫依旧存在较大的争议,由于各个研究在淋巴结转移率,清扫术组与非清扫术组随访得出的总生存率,复发率,无瘤生存率等指标结果各不相同,而导致了各方各执一词,观点互不相同,甚至国内外均无统一的诊疗指南,而是各国各医疗机构按照自身的研究结果及临床经验来为临床I期子宫内膜癌患者选择手术方式,存在很大的不统一性。综合上述结果,大多数研究均为回顾性的病例分析或者病例对照研究,回顾性研究存在较大的偏倚,结果的可靠性和稳定性均有待考证,正如上述多个研究结果不一,与纳入患者时出现选择性偏倚,且各研究纳入的样本量相差较大,造成各研究结果不一致。但是回顾性的病例以照研究通常可以给临床工作者一定的启示。而更值得临床工作者关注的是高质量的临床随机对照试验,争对早期子宫内膜癌淋巴结清扫的价值这一争议性问题的研究,有两个大型的随机对照试验,得出的结果是清扫组与未清扫组生存复发均无显著差异,临床随机对照试验的证据级别高于回顾性研究,排除了许多偏倚,因此更为可信,结果更为稳定可靠。
  淋巴结清扫无论在回顾性研究或是两个大型RCT中均提示清扫增加了淋巴囊肿的发生,但是由于多中心的RCT在多个不同医疗机构进行手术,各机构肿瘤医生的手术技巧水平不一,而并发症的发生与手术医生的细致手术技巧密不可分。手术技巧的提升与减少术后并发症的发生有着密切联系。
  虽然多数研究表明,淋巴结清扫在临床早期的内膜癌患者中治疗价值有限,但不可否认的是,在行淋巴结清扫组,术后患者分期提高10%左右,因此其诊断及推测预后的价值仍是确定的。
  2 早期子宫内膜癌术后是否需要辅助放疗?
  放疗被广泛的应用于妇科恶性肿瘤的治疗中,包括术前辅助放疗,术后的辅助放疗,术后辅助放疗又分为阴道内放疗及盆腔外照射,放疗在子宫内膜癌的治疗中亦是十分重要的一部分。但是目前对早期子宫内膜癌术后辅助放疗仍有争议。对于I期及中各亚组以及低、 中、 高危的放疗效果和价值仍没有一个定论。 对此, 目前国内外各指南对放疗在早期子宫内膜癌的应用尚不一致。
  2.1 指南中对术后放疗的建议
  在妇科常见肿瘤诊治指南中指出,对于I期子宫内膜癌患者来说,术后辅助放疗仅对IcG3患者有益,并多采用腔内照射。对Ib,cG2,3期若无淋巴结转移及宫外病变,术后多不主张采用辅助放疗。专著指出除临床Ia期,组织学分化好,仅浅肌层受累者可行单纯全子宫附件切除外,余均有放疗指征 。手术与放疗的合并使用,可以明显提高生存率,即使I期亦如此,特别是病理分度高者更为明显。
  在NCCN子宫内膜癌诊治指南中对于术后辅助治疗的意见主张子宫内膜癌的病理分级和子宫浸润深度是影响子宫内膜癌预后的最重要的两个因素。但目前国际上对 I期子宫内膜癌的低、 中、 高危尚无统一分危标准。各指南分危标准也不尽一致, 所以对 I期 中各亚组的术后放疗意见也尚不完全相同。
  2.2 术后辅助放疗的目的
  术后放疗的目的主要有1,给予可能淋巴转移区术后放疗,以增进治疗效果。2,盆腔内残留病变或可能残留病变进行放疗,减少盆腔复发。放射治疗可使瘤细胞活力降低 , 从而起到预防或制止扩散的作用 ,与手术治疗相辅相成。
  2.3 术后辅助外放疗对生存及复发的影响
  多项研究表明术后辅助外放疗可以减少局部复发,但是以对于远处复发和总生存率影响意见不一。目前有大样本、 多中心、 随机的前瞻性临床试验提示,早期子宫内膜癌患者术后辅助性盆腔放疗可显著减少局部复发,但对总体生存率的改善仍有质疑。GOG研究报道了392例FIGO IB期、Ic期和隐匿Ⅱ期患者辅助性盆腔外照射的结果,发现盆腔放疗可显著减少局部复发,但对远处复发及总生存率影响差异无统计学意义。研究者进一步将中危患者分为高中危(HIR)和低中危(LIR),以G2/G3、Ic、淋巴血管间隙浸润(LVS1)阳性为高危因素,>70岁者有上述1项高危因素,或5O~7O岁有2項高危因素,或<50岁有全部3项高危因素者为高中危(HIR),其余为低中危(IIR)。结果表明针对高中危(HIR)患者——观察组复发率很高,放疗显著降低复发;而对于低中危(LIR)患者,放疗作用不明显。   新西蘭子宫内膜样癌术后放疗研究小组(PORTEC)在2000年公布了他们的多中心随机对照临床试验结果。715例患者经组织学证实为子宫内膜样腺癌,手术病理分期证实为FIGO I期,Ic(G1,2,3),Ib(G2,3)者进入研究。研究组接受盆腔外照射,对照组仅随访观察。研究发现,研究组5年局部复发率显著低于对照组;远处转移率无差别;5年总生存率及内膜癌相关死亡率无差别。多因素分析显示,年龄及术后放疗与局部复发显著相关:年龄≥60岁患者局部复发率是其他患者的3倍(P =0.003)。G3内膜癌相关死亡风险率(hazard radio,HR)为4.9;年龄≥60岁HR为3.1。不良反应发生率研究组显著高于对照组(25%:6%)。鉴于盆腔外照射能够减少局部复发但无益于提高患者生存率,故认为对于G2伴浅肌层浸润以及年龄<60岁患者(除外G3伴深肌层浸润者,此部分患者未列入研究),无需术后盆腔外照射,因为其局部复发率仅为5%或更低。而对于所谓“高危”患者(年龄≥60岁伴深肌层浸润G1、G2或G3伴浅肌层浸润),术后盆腔外照射能够显著降低局部复发率(18%:5%),但生存率无改善(89%:92%)。因此,尚需进一步观察复发患者生存情况,若复发患者病情容易控制,则似乎亦无需对高危患者行术后盆腔外照射。
  2.4 小结
  综合近年一些大样本的临床研究对子宫内膜癌术后辅助放疗大致的情况是:①盆腔放疗可以显著降低阴道残端复发;②术后盆腔放疗较单纯手术增加并发症;③术后放疗并不能明显改善患者的长期生存率。早期子宫内膜癌,通常国内外学者将其分为低,中,高危组,虽然三组的具体分危险度有些不同,但是对于各组别的早期子宫内膜癌患者治疗方式选择均存在一些争议,对于高危患者最关注的问题是远处复发,而中危患者关注在于局部盆腔淋巴结转移的控制,低危患者则是阴道局部复发的控制。术后辅助盆腔外照射可以减少局部复发率,但对生存率及远处复发率等无明显影响,故对于中高危患者有一定的治疗作用,而对于低危患者,多个RCT研究纳入的低危患者较少,且外照射的并发症发生率显著高于观察组,故需慎重权衡考虑。除盆腔外照射外,阴道内放疗的价值在早期低危子宫内膜癌患者中的治疗价值如何,亦给临床工作者及研究者启示,有多个回顾性的研究显示了阴道内放疗在治疗的积极作用,但是否真的有效,尤其是在低危患者,仍需要严格设计的高质量随机对照试验及后期循证的证据来指导临床医生作出治疗决策。
  3 总结
  子宫内膜癌作为女性生殖器官肿瘤中常见的恶性肿瘤之一,其治疗手段趋向于综合治疗,手术治疗作为治疗的基本手段,术后辅助放疗亦起到一定作用。相当一部分子宫内膜癌患者发现时处于早期,并且早期子宫内膜癌患者的生存率相对较高,甚如I期子宫内膜癌生存率可达90%,正是由于相对较高的生存率,使研究者对各种治疗措施的妥当性加倍关注,是否有过度治疗扩大手术或术后辅助治疗的存在。而淋巴结清扫及术后辅助放疗(外照射及阴道内放疗)的价值尚存在一定争议,各方观点不一,研究结果相差也比较大,缺乏可靠性较高的循证医学的证据来指导临床工作者为患者制定因人而异的治疗措施。
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