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【中图分类号】R764 【文献标识码】A 【文章编号】1550-1868（2015）02
【摘要】耳毒性药物、噪音、年龄等是引起听觉损伤的重要原因。听觉损伤后听觉中枢可塑性包括形态、功能上的可塑性，与神经可塑性相关蛋白有着重要的关系。利用听觉中枢可塑性机制，目前主要在于治疗耳聋患者的耳鸣症状。
【关键词】听觉损伤；听觉中枢；可塑性
耳毒性药物、噪音、年龄等是引起听觉损伤的重要原因。近年来，对于听觉损伤后听觉中枢可塑性及机制的研究报道也越来越多。本文对听觉损伤后听觉中枢可塑性研究进展作一综述。
1、听觉损伤后听觉中枢的形态可塑性
神经可塑性的原因可能包括环境的改变、学习过程、内在的激素和神经再生等，它们共同促进并完成了神经系统的重塑过程。甚至有报道指出在怀孕早期，母亲的声音及心跳就激发了人类听觉系统的可塑性改变[1]。
神经可塑性一般分为早期调控和迟发调控[2]，而在传统意义上，成年期的皮层下听神经核被视为非可塑性，声觉信号才可以平稳地传送到更高级的听觉区域[3]。但是在对一系列物种的研究中证实，听觉学习引起大规模的神经可塑性不仅在听觉皮层也在听觉丘脑和中脑。这种可塑性是由后天的声音引导的[4]。有学者用4kHz 65dB的声音刺激新生4周的大鼠，发现皮层高频区域神经元的大小增加32%，中脑高频及低频区域的神经元大小增加67%[5]。Stakhovskaya等[6]通过对耳毒性药物导致幼猫出生后致聋和出生后30天致聋的研究发现，8周后两组蜗神经核体积明显小于正常组，8个月之后虽然两组蜗神经核的体积变大，但仍小于正常组。而两组蜗神经胞体在8周及8个月中未发生明显改变。然而有趣的是，当对这两组的幼猫一侧植入电极，发现这两组植入电极进行电刺激侧的蜗神经核神经元胞体体积明显增大，这说明电刺激可以引起神经元发生可塑性的变化。
目前去除耳蜗的动物模型已经被认为是研究脑干神经可塑性的比较好的模型。耳蜗取出后第一周主要涉及神经末梢水肿变性，而在大约两三周的时候，神经细胞的变性仍然存在，但是生长相关蛋白-43（Growth associated protein 3，GAP-43）的表达出现，大约1个月左右蜗神经核变性逐渐消失，而GAP-43的变化增加，并呈现出正向关系[7]。通过对耳毒性药物对蜗神经背侧核（Dorsal cochlear nucleus，DCN）影响的研究中发现，硫酸卡那霉素早期可以导致梭形细胞和听神经-梭形细胞突触的线粒体和内质网肿胀，溶酶体增加、核膜皱缩，神经元和突触线粒体有空泡形成，但是晚期神经元的这些超微结构逐渐恢复正常。而听神经-梭形细胞突触后密度厚度早期增加明显，但晚期则恢复正常[8]。而在对卡拉霉素慢性致聋大鼠DCN神经元密度及神经元凋亡情况的研究时也得到相似的结论。在注射药物之后的1天到14天，DCN细胞的线粒体发生肿胀，内质网形成空泡，而这些变化在28天到140天中得以恢复，自体的吞噬小泡及自噬体在1天到56天里明显增加，凋亡相关的基因也明显表达，但是这些基因在晚期则逐渐下调，这都表明卡拉霉素导致的DCN神经元损伤是可逆的[9]。
综上所述，不论是声音改变，电刺激或者耳毒性药物，均可导致听觉中枢神经元的形态发生可塑性变化。
2、听觉损伤后听觉中枢可塑性的分子基础
听觉损伤后可塑性改变与一些早期反应基因和神经可塑性相关基因有关[10]。活性调控细胞骨架蛋白（Activity regulated cytoskeleton associated protein，ARC）参与神经元的可塑性变化，对重建树突、轴突、胞体之间的神经通路起着重要的作用，是听觉系统变化的标志之一[11， 12]。ARC可以通过调控内啡肽及动力蛋白2来调节AMPA受体运输及突触可塑性[13]，AMPA受体转运是使新生的突触发育、调控成熟突触可塑性的重要机制[14]。
GAP-43被公认为是再生神经轴突的重要组成部分，它已经被认为是检测突触可塑的重要指标[15]。神经元的生长、发育、再生及突触的重建都与其有着重要的关系。目前认为耳蜗受损后与GAP-43阳性的突触小体只选择性出现在一定神经元突触后结构上，而这种表达是有序的表达[16]。
在对噪音导致听力损伤的研究中报道，在噪音暴露后，耳蜗核突触囊泡蛋白2的分布发生明显的改变，而纤维生长因子-2过表达的老鼠则出现早期减少、随后恢复、最后下降的过程，而它们的改变与突触上囊泡谷氨酸及γ-氨基丁酸转运体的变化一致，它们的改变可能参与噪音刺激后蜗神经核突触重塑，这可能对早期噪音刺激有保护作用[17]。
胶质细胞源性神经营养因子（Glial cell-derived neurotrophic factor ，GDNF）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor ，BDNF）在内耳和听觉神经通路的早期形成起着重要的作用[18]。研究发现GDNF可以修复听觉功能，耳蜗核中神经营养因子的分布与神经可塑性的发生一致[19]，而BDNF对于耳毒性药物导致的耳鸣及声创伤导致的听觉神经通路损伤也起着保护作用[20， 21]。
听觉中枢的过度兴奋被认为与耳鸣有着重要的联系，相关蛋白的表达增加参与了神经元的可塑性变化，但是另一方面，通过在对水杨酸钠导致的耳鸣模型的研究中发现，神经兴奋标志物ARC和早期生长反应蛋白-1（Early growth response protein-1，Egr-1）并没有在下丘脑及听觉皮层的表達上调，而是明显下降，这同时也提出了突触可塑性的不稳定性的观点[22]。
综上所述，听觉中枢可塑性改变与神经可塑性相关蛋白有着重要的关系。
3、听觉损伤后听觉中枢的功能可塑性
在对听觉系统各级神经元的损伤修复的研究中发现，早期的研究认为听觉中枢可塑性改变不同于外周听觉系统，主要表现为自发活动的增强，产生耳鸣、听觉过敏和响度重振等症状[23]。 耳鸣是神经系统可塑性改变的重要特征[24， 25]， Robertson等[26] 在研究动物的皮层重组实验时发现成年豚鼠耳蜗局限性损伤后，其对侧初级听皮层（PAC）区音频定位结构发生显著的改变，原先在PAC区内代表耳蜗损伤区频率的区域被其周边频率扩张的代表区所覆盖。给灰鼠注射足以导致耳鸣的大剂量水杨酸盐（250mg/ kg）后，耳蜗的声诱发反应幅值大幅度降低，而听皮层局部场电位显著增高，提示耳蜗损伤后，听觉系统自身的增益提高了，其作用是代偿耳蜗输入的减少[27]。耳蜗损伤后，根据患者当时的年龄和损伤的程度，听皮层发生不同形式的可塑性改变。越来越多的证据表明，耳蜗损伤后的听皮层可塑性改变参与了慢性耳鸣的中枢机制[28]。对噪声致耳蜗损伤的研究发现，当损伤耳蜗的某一部位时，起初是相应频率的听皮层区域失活。但一段时间后，该失活区的神经元开始对损伤区边缘的高频或低频传入信号起反应，因此，听皮层的音频定位排列发生重组，耳蜗损伤区边缘频率相对应的听皮层区域扩大，耳鸣频率从损伤区移到相邻的较高或较低频率区[29]。老年性聋动物模型的主要特征是内耳毛细胞的逐渐退变，从而导致听觉核团内发生相应的变化。在C57小鼠，毛细胞的退变首先出现在感受高频声刺激的耳蜗基底部，随着年龄的增加，感受低频声刺激的耳蜗顶部毛细胞功能也可能发生退化，而耳蜗中间部的毛细胞则相对完好。研究表明老龄C57小鼠的几乎整个听觉皮层神经元最佳频率都局限在中频范围内，而低频和高频代表区则被中频代表区覆盖，并且所有神经元的反应阈值也明显增加。听觉通路的另一特征是γ-氨基丁酸介导的抑制作用，γ-氨基丁酸能神经元强烈抑制听皮层的神经活动。实验表明，在听皮层应用γ-氨基丁酸A型受体拮抗劑后，听皮层局部场电位幅值明显升高，单神经纤维自发的和诱发的放电活动也明显增加。而且，单神经纤维的敏感度升高，兴奋阈下降，兴奋反应的区域扩大， V型调谐曲线在特征频率处扩大形成U型调谐曲线，这提示γ-氨基丁酸介导的抑制在限制听皮层兴奋的传播方面起着重要作用。动物模型实验虽然不是人类耳聋后听觉中枢可塑性的直接证据，但这些实验可能提示耳蜗及皮层受损后，听觉中枢为了适应环境作出的主动性改变。
4、听觉中枢可塑性的临床意义
一方面，从临床角度来看，生长期的听皮层具有高可塑性，可以通过调控听皮层接受到听觉刺激和皮层接受刺激的时间治疗听觉神经通路功能障碍和神经性耳聋的患者[30]。
另一方面，利用听觉中枢可塑性机制，目前主要在于治疗耳聋患者的耳鸣症状。耳聋患者的耳鸣的产生和维持也与皮层可塑性改变密切相关[31]。临床上可见部分蜗性听力损伤的患者不伴有耳鸣或仅有一过性耳鸣，可能的原因之一是耳蜗损伤后皮层重组的发生存在随机性，某种方式的重组可以不产生耳鸣[32]。临床中，耳鸣综合诊断治疗仪器在耳鸣康复治疗中被大量应用，在对其疗效分析中发现，耳鸣综合治疗仪能够为耳鸣患者提供全面准确的评估及科学测试，并对于轻重度耳鸣患者均有相同的疗效[33]。针灸可明显调节某些神经递质的合成、释放、转运、从而控制它的局部数量这已经成为针灸治疗某些疾病的可能机制。在部分耳鸣患者中也出现相同或相似部位的神经递质变化，这使得我们不得不设想是否临床上针刺治疗耳鸣的同时正是无意中改变了或是它们的受体的状态从而抑制或兴奋了听觉系统的某些组成部分达到了我们所需要的效果[34]。
5、展望
目前虽然关于听觉损伤后听觉中枢可塑性研究已有很多报道，但是其详细分子机制还需要进一步研究，为临床应用听觉中枢可塑性治疗某些耳聋疾病提供可靠的依据。
参考文献
[1]Webb AR， Heller HT， Benson CB， et al.， Mother's voice and heartbeat sounds elicit auditory plasticity in the human brain before full gestation. Proc Natl Acad Sci U S A， 2015. 112（10）： p. 3152-3157.
[2]Bartels H， Staal MJ， and Albers FW， Tinnitus and neural plasticity of the brain. Otol Neurotol， 2007. 28（2）： p. 178-184.
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【摘要】耳毒性药物、噪音、年龄等是引起听觉损伤的重要原因。听觉损伤后听觉中枢可塑性包括形态、功能上的可塑性，与神经可塑性相关蛋白有着重要的关系。利用听觉中枢可塑性机制，目前主要在于治疗耳聋患者的耳鸣症状。
【关键词】听觉损伤；听觉中枢；可塑性
耳毒性药物、噪音、年龄等是引起听觉损伤的重要原因。近年来，对于听觉损伤后听觉中枢可塑性及机制的研究报道也越来越多。本文对听觉损伤后听觉中枢可塑性研究进展作一综述。
1、听觉损伤后听觉中枢的形态可塑性
神经可塑性的原因可能包括环境的改变、学习过程、内在的激素和神经再生等，它们共同促进并完成了神经系统的重塑过程。甚至有报道指出在怀孕早期，母亲的声音及心跳就激发了人类听觉系统的可塑性改变[1]。
神经可塑性一般分为早期调控和迟发调控[2]，而在传统意义上，成年期的皮层下听神经核被视为非可塑性，声觉信号才可以平稳地传送到更高级的听觉区域[3]。但是在对一系列物种的研究中证实，听觉学习引起大规模的神经可塑性不仅在听觉皮层也在听觉丘脑和中脑。这种可塑性是由后天的声音引导的[4]。有学者用4kHz 65dB的声音刺激新生4周的大鼠，发现皮层高频区域神经元的大小增加32%，中脑高频及低频区域的神经元大小增加67%[5]。Stakhovskaya等[6]通过对耳毒性药物导致幼猫出生后致聋和出生后30天致聋的研究发现，8周后两组蜗神经核体积明显小于正常组，8个月之后虽然两组蜗神经核的体积变大，但仍小于正常组。而两组蜗神经胞体在8周及8个月中未发生明显改变。然而有趣的是，当对这两组的幼猫一侧植入电极，发现这两组植入电极进行电刺激侧的蜗神经核神经元胞体体积明显增大，这说明电刺激可以引起神经元发生可塑性的变化。
目前去除耳蜗的动物模型已经被认为是研究脑干神经可塑性的比较好的模型。耳蜗取出后第一周主要涉及神经末梢水肿变性，而在大约两三周的时候，神经细胞的变性仍然存在，但是生长相关蛋白-43（Growth associated protein 3，GAP-43）的表达出现，大约1个月左右蜗神经核变性逐渐消失，而GAP-43的变化增加，并呈现出正向关系[7]。通过对耳毒性药物对蜗神经背侧核（Dorsal cochlear nucleus，DCN）影响的研究中发现，硫酸卡那霉素早期可以导致梭形细胞和听神经-梭形细胞突触的线粒体和内质网肿胀，溶酶体增加、核膜皱缩，神经元和突触线粒体有空泡形成，但是晚期神经元的这些超微结构逐渐恢复正常。而听神经-梭形细胞突触后密度厚度早期增加明显，但晚期则恢复正常[8]。而在对卡拉霉素慢性致聋大鼠DCN神经元密度及神经元凋亡情况的研究时也得到相似的结论。在注射药物之后的1天到14天，DCN细胞的线粒体发生肿胀，内质网形成空泡，而这些变化在28天到140天中得以恢复，自体的吞噬小泡及自噬体在1天到56天里明显增加，凋亡相关的基因也明显表达，但是这些基因在晚期则逐渐下调，这都表明卡拉霉素导致的DCN神经元损伤是可逆的[9]。
综上所述，不论是声音改变，电刺激或者耳毒性药物，均可导致听觉中枢神经元的形态发生可塑性变化。
2、听觉损伤后听觉中枢可塑性的分子基础
听觉损伤后可塑性改变与一些早期反应基因和神经可塑性相关基因有关[10]。活性调控细胞骨架蛋白（Activity regulated cytoskeleton associated protein，ARC）参与神经元的可塑性变化，对重建树突、轴突、胞体之间的神经通路起着重要的作用，是听觉系统变化的标志之一[11， 12]。ARC可以通过调控内啡肽及动力蛋白2来调节AMPA受体运输及突触可塑性[13]，AMPA受体转运是使新生的突触发育、调控成熟突触可塑性的重要机制[14]。
GAP-43被公认为是再生神经轴突的重要组成部分，它已经被认为是检测突触可塑的重要指标[15]。神经元的生长、发育、再生及突触的重建都与其有着重要的关系。目前认为耳蜗受损后与GAP-43阳性的突触小体只选择性出现在一定神经元突触后结构上，而这种表达是有序的表达[16]。
在对噪音导致听力损伤的研究中报道，在噪音暴露后，耳蜗核突触囊泡蛋白2的分布发生明显的改变，而纤维生长因子-2过表达的老鼠则出现早期减少、随后恢复、最后下降的过程，而它们的改变与突触上囊泡谷氨酸及γ-氨基丁酸转运体的变化一致，它们的改变可能参与噪音刺激后蜗神经核突触重塑，这可能对早期噪音刺激有保护作用[17]。
胶质细胞源性神经营养因子（Glial cell-derived neurotrophic factor ，GDNF）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor ，BDNF）在内耳和听觉神经通路的早期形成起着重要的作用[18]。研究发现GDNF可以修复听觉功能，耳蜗核中神经营养因子的分布与神经可塑性的发生一致[19]，而BDNF对于耳毒性药物导致的耳鸣及声创伤导致的听觉神经通路损伤也起着保护作用[20， 21]。
听觉中枢的过度兴奋被认为与耳鸣有着重要的联系，相关蛋白的表达增加参与了神经元的可塑性变化，但是另一方面，通过在对水杨酸钠导致的耳鸣模型的研究中发现，神经兴奋标志物ARC和早期生长反应蛋白-1（Early growth response protein-1，Egr-1）并没有在下丘脑及听觉皮层的表達上调，而是明显下降，这同时也提出了突触可塑性的不稳定性的观点[22]。
综上所述，听觉中枢可塑性改变与神经可塑性相关蛋白有着重要的关系。
3、听觉损伤后听觉中枢的功能可塑性
在对听觉系统各级神经元的损伤修复的研究中发现，早期的研究认为听觉中枢可塑性改变不同于外周听觉系统，主要表现为自发活动的增强，产生耳鸣、听觉过敏和响度重振等症状[23]。 耳鸣是神经系统可塑性改变的重要特征[24， 25]， Robertson等[26] 在研究动物的皮层重组实验时发现成年豚鼠耳蜗局限性损伤后，其对侧初级听皮层（PAC）区音频定位结构发生显著的改变，原先在PAC区内代表耳蜗损伤区频率的区域被其周边频率扩张的代表区所覆盖。给灰鼠注射足以导致耳鸣的大剂量水杨酸盐（250mg/ kg）后，耳蜗的声诱发反应幅值大幅度降低，而听皮层局部场电位显著增高，提示耳蜗损伤后，听觉系统自身的增益提高了，其作用是代偿耳蜗输入的减少[27]。耳蜗损伤后，根据患者当时的年龄和损伤的程度，听皮层发生不同形式的可塑性改变。越来越多的证据表明，耳蜗损伤后的听皮层可塑性改变参与了慢性耳鸣的中枢机制[28]。对噪声致耳蜗损伤的研究发现，当损伤耳蜗的某一部位时，起初是相应频率的听皮层区域失活。但一段时间后，该失活区的神经元开始对损伤区边缘的高频或低频传入信号起反应，因此，听皮层的音频定位排列发生重组，耳蜗损伤区边缘频率相对应的听皮层区域扩大，耳鸣频率从损伤区移到相邻的较高或较低频率区[29]。老年性聋动物模型的主要特征是内耳毛细胞的逐渐退变，从而导致听觉核团内发生相应的变化。在C57小鼠，毛细胞的退变首先出现在感受高频声刺激的耳蜗基底部，随着年龄的增加，感受低频声刺激的耳蜗顶部毛细胞功能也可能发生退化，而耳蜗中间部的毛细胞则相对完好。研究表明老龄C57小鼠的几乎整个听觉皮层神经元最佳频率都局限在中频范围内，而低频和高频代表区则被中频代表区覆盖，并且所有神经元的反应阈值也明显增加。听觉通路的另一特征是γ-氨基丁酸介导的抑制作用，γ-氨基丁酸能神经元强烈抑制听皮层的神经活动。实验表明，在听皮层应用γ-氨基丁酸A型受体拮抗劑后，听皮层局部场电位幅值明显升高，单神经纤维自发的和诱发的放电活动也明显增加。而且，单神经纤维的敏感度升高，兴奋阈下降，兴奋反应的区域扩大， V型调谐曲线在特征频率处扩大形成U型调谐曲线，这提示γ-氨基丁酸介导的抑制在限制听皮层兴奋的传播方面起着重要作用。动物模型实验虽然不是人类耳聋后听觉中枢可塑性的直接证据，但这些实验可能提示耳蜗及皮层受损后，听觉中枢为了适应环境作出的主动性改变。
4、听觉中枢可塑性的临床意义
一方面，从临床角度来看，生长期的听皮层具有高可塑性，可以通过调控听皮层接受到听觉刺激和皮层接受刺激的时间治疗听觉神经通路功能障碍和神经性耳聋的患者[30]。
另一方面，利用听觉中枢可塑性机制，目前主要在于治疗耳聋患者的耳鸣症状。耳聋患者的耳鸣的产生和维持也与皮层可塑性改变密切相关[31]。临床上可见部分蜗性听力损伤的患者不伴有耳鸣或仅有一过性耳鸣，可能的原因之一是耳蜗损伤后皮层重组的发生存在随机性，某种方式的重组可以不产生耳鸣[32]。临床中，耳鸣综合诊断治疗仪器在耳鸣康复治疗中被大量应用，在对其疗效分析中发现，耳鸣综合治疗仪能够为耳鸣患者提供全面准确的评估及科学测试，并对于轻重度耳鸣患者均有相同的疗效[33]。针灸可明显调节某些神经递质的合成、释放、转运、从而控制它的局部数量这已经成为针灸治疗某些疾病的可能机制。在部分耳鸣患者中也出现相同或相似部位的神经递质变化，这使得我们不得不设想是否临床上针刺治疗耳鸣的同时正是无意中改变了或是它们的受体的状态从而抑制或兴奋了听觉系统的某些组成部分达到了我们所需要的效果[34]。
5、展望
目前虽然关于听觉损伤后听觉中枢可塑性研究已有很多报道，但是其详细分子机制还需要进一步研究，为临床应用听觉中枢可塑性治疗某些耳聋疾病提供可靠的依据。
参考文献
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