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摘 要：角膜病是我国主要的致盲眼病之一。由于角膜位于眼球最前面，与外界接触容易感染细菌和受到伤害，而角膜本身缺少血管，产生抗体少，抗感染能力低，营养条件差，因此，一旦发生感染，病理时间长，愈合后还容易产生瘢痕造成对视力的影响。眼表药物是眼科疾病最常用的治疗方法和手段，由于其作用于眼表，所以角膜为其应用时的必然途径，也是毒害一般产生的主要部位。随着医疗水平的提高，临床中应用的眼表药物选择性逐渐增多，一些药物对角膜的毒性及副作用也呈现增长趋势。因此，在临床应用中了解药物的毒性作用，对于减少患者角膜病具有重要的意义。
关键字：眼表药物 角膜 毒性作用
1 眼表药物引起的眼表毒性
眼表药物的毒性一般为非特异性的，由于其作用在眼表，所以角膜和结膜是其应用时的必然途径，也是毒害一般产生的部位。据研究发现，眼科患者中，相当一部分为药物毒性反应所引起。通常情况下，结膜部位发生的损伤包括结膜乳头的产生和毒性滤泡以及过敏反应，更严重的会产生结膜瘢痕。上下睑结膜容易发生结膜乳头这种病变，而下睑结膜或下穹窿部结膜则容易发生结膜滤泡。结膜乳头的增生会引发进一步的疾病，主要有两种，一种是假类天胞疮，可诱发结膜瘢痕以及结膜炎症和上皮持续性缺损，瘢痕会随药物的停止而停止扩散。另一种为药物诱发的假类天疱疮，停止药物后结膜瘢痕仍会继续发展。而药物对角膜的毒性主要表现为浅层点状角膜炎，这种角膜炎的病因是由于各种因素导致的角膜表层上皮细胞脱落以及正常角膜上皮细胞被炎症细胞所浸润。患者容易有畏光和流泪的症状。结膜没有发红的现象，但角膜上会出现一些点状灰白色浑浊。随着用药时间和用量的增加，点状可扩散为树枝状，严重者可引起角膜溃疡甚至角膜溶解和穿孔[1]。
2 常见对角膜产生毒性的眼表药物及举例
常见对角膜产生毒性作用的眼科药物大致可分为抗菌类、表面麻醉剂和青光眼药物三种。
2.1 抗菌类药物
目前，众多眼用抗菌药已经在临床上广泛应用。这些眼部用药会对眼局部微环境产生干扰，影响水液平衡，导致眼表疾病的发生。研究表明，眼结膜内存在正常菌群，它们相互制约，不仅能对外部细菌产生拮抗作用，同时代谢产物能调节眼内营养平衡，刺激眼部产生免疫等。眼表大剂量或者长期使用抗生素类眼药会干扰眼内结膜的细菌菌群正常生长和微环境的平衡。这些抗菌药中氨基糖苷类对角结膜上皮损伤最为严重，其可抑制细胞蛋白质的合成。据报道，毒性作用从高到低的抗菌药物有庆大霉素、新霉素、妥布霉素等。喹诺酮类对角膜和结膜上皮的损伤影响较小，其机制是破坏线粒体DNA的合成，诱导角膜基质凋亡，从而使伤口愈合时间延长，严重可导致穿孔。在喹诺酮药物中，氧氟沙星和诺氟沙星对眼角膜的损伤最大。如氧氟沙星，又名氟嗪酸，是第三代喹诺酮类中一种化学合成的抗菌药，1981年由日本首先合成，由于其喹酮环上附有恶嗪环，水溶性比较高，结构中的氟原子使其对细菌细胞膜通透性增加，N-甲氧哌嗪环使其脂溶性增强，抗厌氧菌和需氧革兰氏阳性菌的活性大为提高。氧氟沙星的靶位点是细菌细胞核内DNA拓扑异构酶的A亚基，DNA拓扑异构酶能够催化DNA链的断裂和结合，控制DNA的拓扑结构，对细菌DNA复制与转录都具有重要作用，通过抑制细菌拓扑异构酶A亚基可达到杀菌作用。氧氟沙星不仅能抑制革兰氏阴性菌，同时对革兰氏阳性菌以及绿脓杆菌也有一定作用，是一种广谱抗菌药。同时由于其具有半衰期长，生物利用度高，耐药率低等优点，在眼科治疗中对于角膜炎、角膜溃疡以及急性结膜炎等眼部疾病具有广泛的应用。氧氟沙星临床使用浓度为0.3%，可用于治疗角膜炎、角膜溃疡、术后感染等。临床使用中，氧氟沙星出现一些不良反应，主要有辛辣似蜇样的刺激症状，不宜长期使用[2]。
2.2 麻醉剂药物
眼表麻醉剂起源于19世纪中后期，到20世纪开始广泛利用。由于其操作方便，可缩短手术时间，能够避免眼球后注射出现的并发症和血压升高，因此是眼科检查和手术中越来越多地被应用。表面麻醉剂在其使用不当如注射量、使用时间和频率等的情况下，会出现一系列的不良反应。在眼表麻醉使用时的毒性作用主要表现为使基质和上皮伤口愈合的延迟，滥用会出现角膜基质炎、水肿、角膜浸润和狄氏膜皱折、细胞骨架受损等症状。有文献报道，在心脏中局部麻醉剂的毒性由大到小的顺序为丁卡因、依替卡因、布比卡因、利多卡因、普鲁卡因[3]。如盐酸奥布卡因，又称倍诺喜，是一种酯类局部麻醉剂，其化学名称为2-（二乙胺基）乙基-4-氨基-3丁氧基苯甲酸酯盐酸盐。用于眼表麻醉，临床使用浓度为0.4%，施药后，药物迅速扩散，能直接作用于三叉神经眼支所发出的分支，经眶上裂入眶内的鼻睫状神经与相连的睫状神经节的感觉纤维，稳定神经膜，通过抑制神经细胞细胞膜的钠通道以阻断神经冲动的发生与传导，从而起到对结膜、角膜、巩膜、虹膜的麻醉作用，由于其可渗透到深层巩膜，因此对睫状体也具有一定的麻醉效果。自1995年以来作为角膜麻醉剂被眼科广泛应用于近视激光眼以及白内障手术中，通常状况下，盐酸奥布卡因用于术前结膜囊内给药，每5～10min一次，每次1～2滴，共滴2～3次。其作用迅速，起效时间平均为24s，完全麻醉状态持续时间9min，无痛持续时间平均为13min。盐酸奥布卡因的表面麻醉强度为可卡因的20倍[4]。盐酸奥布卡因临床使用中容易使角膜上皮表面暂时出现不规整性，因为施药的原因，眼睑的保护作用被抑制，角膜上皮无法保持湿润，变得干燥，反复使用甚至可以使角膜上皮脱落、凹陷。有报道称，盐酸奥布卡因可引起过敏性结膜炎、严重角膜损害、瞳孔散大等[5]。
2.3青光眼药物
长期使用抗青光眼类药物毛果芸香碱长期应用抗青光眼类药物毛果芸香碱、€%[2 受体阻滞剂及肾上腺素类药物易导致亚临床的结膜炎性反应，表现为结膜上皮内杯状细胞减少，巨噬细胞、淋巴细胞及成纤维细胞增加。药物毒性研究显示2%毛果芸香碱与兔角膜上皮细胞接触 20 min后 ，可使上皮细胞微绒毛减少 ，胞膜皱缩。011%地匹福林可使角膜上皮异常增生。连续使用抗青光眼药 3年以上者可出现下穹隆结膜缩短，并影响滤过手术的疗效[1]。
3预防及治疗眼表药物引起的眼部疾病
在预防眼表药物的毒性作用时，首先要正确诊断疾病，使用适合药物，避免药物混合滥用；其次，减少药物的重复使用次数和持续时间；还有综合考虑患者的年龄和个人体质等问题再进行安全合理地施药。
一旦确诊为眼表药物源性的疾病，应当立即停止正在使用的眼表药物，改用低毒性药物或者利用口服替代药物。尽量避免药物对眼部的损害。
注释：
[1]晏晓明. 关注滴眼剂的眼表毒性[J]. 中华眼科杂志，2005，05：387-389.
[2]刘莹，杨忠东，张永芬. 氧氟沙星的药理作用与临床应用[J]. 海峡药学，1995，04：72-73.
[3]游建平，郭艳. 表面麻醉剂在临床中的应用进展[J]. 护理研究，2009，26：2353-2355.
[4]黄昌雪，王平，臧萍，梁山，刘育霞，李勤新，田秀慧. 盐酸丁氧普罗卡因的表面麻醉作用及其对角膜的影响[J]. 眼科新进展，2006，10：770-771.
[5]牛建军，孙时英，马效功，等. 倍诺喜滴眼液致双眼严重角膜损害一例[J]. 眼科研究，2006，02：155.
作者简介：王德平，1989年3月，女，山西省吕梁市人，为中国海洋大学海洋生命学院，2011级细胞生物学硕士，研究方向为细胞工程。
关键字：眼表药物 角膜 毒性作用
1 眼表药物引起的眼表毒性
眼表药物的毒性一般为非特异性的，由于其作用在眼表，所以角膜和结膜是其应用时的必然途径，也是毒害一般产生的部位。据研究发现，眼科患者中，相当一部分为药物毒性反应所引起。通常情况下，结膜部位发生的损伤包括结膜乳头的产生和毒性滤泡以及过敏反应，更严重的会产生结膜瘢痕。上下睑结膜容易发生结膜乳头这种病变，而下睑结膜或下穹窿部结膜则容易发生结膜滤泡。结膜乳头的增生会引发进一步的疾病，主要有两种，一种是假类天胞疮，可诱发结膜瘢痕以及结膜炎症和上皮持续性缺损，瘢痕会随药物的停止而停止扩散。另一种为药物诱发的假类天疱疮，停止药物后结膜瘢痕仍会继续发展。而药物对角膜的毒性主要表现为浅层点状角膜炎，这种角膜炎的病因是由于各种因素导致的角膜表层上皮细胞脱落以及正常角膜上皮细胞被炎症细胞所浸润。患者容易有畏光和流泪的症状。结膜没有发红的现象，但角膜上会出现一些点状灰白色浑浊。随着用药时间和用量的增加，点状可扩散为树枝状，严重者可引起角膜溃疡甚至角膜溶解和穿孔[1]。
2 常见对角膜产生毒性的眼表药物及举例
常见对角膜产生毒性作用的眼科药物大致可分为抗菌类、表面麻醉剂和青光眼药物三种。
2.1 抗菌类药物
目前，众多眼用抗菌药已经在临床上广泛应用。这些眼部用药会对眼局部微环境产生干扰，影响水液平衡，导致眼表疾病的发生。研究表明，眼结膜内存在正常菌群，它们相互制约，不仅能对外部细菌产生拮抗作用，同时代谢产物能调节眼内营养平衡，刺激眼部产生免疫等。眼表大剂量或者长期使用抗生素类眼药会干扰眼内结膜的细菌菌群正常生长和微环境的平衡。这些抗菌药中氨基糖苷类对角结膜上皮损伤最为严重，其可抑制细胞蛋白质的合成。据报道，毒性作用从高到低的抗菌药物有庆大霉素、新霉素、妥布霉素等。喹诺酮类对角膜和结膜上皮的损伤影响较小，其机制是破坏线粒体DNA的合成，诱导角膜基质凋亡，从而使伤口愈合时间延长，严重可导致穿孔。在喹诺酮药物中，氧氟沙星和诺氟沙星对眼角膜的损伤最大。如氧氟沙星，又名氟嗪酸，是第三代喹诺酮类中一种化学合成的抗菌药，1981年由日本首先合成，由于其喹酮环上附有恶嗪环，水溶性比较高，结构中的氟原子使其对细菌细胞膜通透性增加，N-甲氧哌嗪环使其脂溶性增强，抗厌氧菌和需氧革兰氏阳性菌的活性大为提高。氧氟沙星的靶位点是细菌细胞核内DNA拓扑异构酶的A亚基，DNA拓扑异构酶能够催化DNA链的断裂和结合，控制DNA的拓扑结构，对细菌DNA复制与转录都具有重要作用，通过抑制细菌拓扑异构酶A亚基可达到杀菌作用。氧氟沙星不仅能抑制革兰氏阴性菌，同时对革兰氏阳性菌以及绿脓杆菌也有一定作用，是一种广谱抗菌药。同时由于其具有半衰期长，生物利用度高，耐药率低等优点，在眼科治疗中对于角膜炎、角膜溃疡以及急性结膜炎等眼部疾病具有广泛的应用。氧氟沙星临床使用浓度为0.3%，可用于治疗角膜炎、角膜溃疡、术后感染等。临床使用中，氧氟沙星出现一些不良反应，主要有辛辣似蜇样的刺激症状，不宜长期使用[2]。
2.2 麻醉剂药物
眼表麻醉剂起源于19世纪中后期，到20世纪开始广泛利用。由于其操作方便，可缩短手术时间，能够避免眼球后注射出现的并发症和血压升高，因此是眼科检查和手术中越来越多地被应用。表面麻醉剂在其使用不当如注射量、使用时间和频率等的情况下，会出现一系列的不良反应。在眼表麻醉使用时的毒性作用主要表现为使基质和上皮伤口愈合的延迟，滥用会出现角膜基质炎、水肿、角膜浸润和狄氏膜皱折、细胞骨架受损等症状。有文献报道，在心脏中局部麻醉剂的毒性由大到小的顺序为丁卡因、依替卡因、布比卡因、利多卡因、普鲁卡因[3]。如盐酸奥布卡因，又称倍诺喜，是一种酯类局部麻醉剂，其化学名称为2-（二乙胺基）乙基-4-氨基-3丁氧基苯甲酸酯盐酸盐。用于眼表麻醉，临床使用浓度为0.4%，施药后，药物迅速扩散，能直接作用于三叉神经眼支所发出的分支，经眶上裂入眶内的鼻睫状神经与相连的睫状神经节的感觉纤维，稳定神经膜，通过抑制神经细胞细胞膜的钠通道以阻断神经冲动的发生与传导，从而起到对结膜、角膜、巩膜、虹膜的麻醉作用，由于其可渗透到深层巩膜，因此对睫状体也具有一定的麻醉效果。自1995年以来作为角膜麻醉剂被眼科广泛应用于近视激光眼以及白内障手术中，通常状况下，盐酸奥布卡因用于术前结膜囊内给药，每5～10min一次，每次1～2滴，共滴2～3次。其作用迅速，起效时间平均为24s，完全麻醉状态持续时间9min，无痛持续时间平均为13min。盐酸奥布卡因的表面麻醉强度为可卡因的20倍[4]。盐酸奥布卡因临床使用中容易使角膜上皮表面暂时出现不规整性，因为施药的原因，眼睑的保护作用被抑制，角膜上皮无法保持湿润，变得干燥，反复使用甚至可以使角膜上皮脱落、凹陷。有报道称，盐酸奥布卡因可引起过敏性结膜炎、严重角膜损害、瞳孔散大等[5]。
2.3青光眼药物
长期使用抗青光眼类药物毛果芸香碱长期应用抗青光眼类药物毛果芸香碱、€%[2 受体阻滞剂及肾上腺素类药物易导致亚临床的结膜炎性反应，表现为结膜上皮内杯状细胞减少，巨噬细胞、淋巴细胞及成纤维细胞增加。药物毒性研究显示2%毛果芸香碱与兔角膜上皮细胞接触 20 min后 ，可使上皮细胞微绒毛减少 ，胞膜皱缩。011%地匹福林可使角膜上皮异常增生。连续使用抗青光眼药 3年以上者可出现下穹隆结膜缩短，并影响滤过手术的疗效[1]。
3预防及治疗眼表药物引起的眼部疾病
在预防眼表药物的毒性作用时，首先要正确诊断疾病，使用适合药物，避免药物混合滥用；其次，减少药物的重复使用次数和持续时间；还有综合考虑患者的年龄和个人体质等问题再进行安全合理地施药。
一旦确诊为眼表药物源性的疾病，应当立即停止正在使用的眼表药物，改用低毒性药物或者利用口服替代药物。尽量避免药物对眼部的损害。
注释：
[1]晏晓明. 关注滴眼剂的眼表毒性[J]. 中华眼科杂志，2005，05：387-389.
[2]刘莹，杨忠东，张永芬. 氧氟沙星的药理作用与临床应用[J]. 海峡药学，1995，04：72-73.
[3]游建平，郭艳. 表面麻醉剂在临床中的应用进展[J]. 护理研究，2009，26：2353-2355.
[4]黄昌雪，王平，臧萍，梁山，刘育霞，李勤新，田秀慧. 盐酸丁氧普罗卡因的表面麻醉作用及其对角膜的影响[J]. 眼科新进展，2006，10：770-771.
[5]牛建军，孙时英，马效功，等. 倍诺喜滴眼液致双眼严重角膜损害一例[J]. 眼科研究，2006，02：155.
作者简介：王德平，1989年3月，女，山西省吕梁市人，为中国海洋大学海洋生命学院，2011级细胞生物学硕士，研究方向为细胞工程。