论文部分内容阅读
【摘 要】目的：探讨中西医结合治疗肠外营养相关性胆汁淤积症（PNAC）的效果。方法：回顾分析本院2005年1月-2012年12月收治的极低体重儿，其中发生PN相关性PNAC的患儿37例，随机分为治疗组19例，对照组18例；治疗组采用中西医结合方法治疗：茵栀黄1.5g口服，2次/d，熊去氧胆酸20-30mg/kg.d，分2次口服，同时每天由专业护士按摩腹部2次，15分钟/次，出院后则由其母亲进行，另外，若超过48小时无排便即给与温盐水灌肠通便。对照组：熊去氧胆酸20-30mg/kg.d，分2次口服，必要时予以温盐水灌肠通便；比较两组的治疗效果。结果：治疗组在治疗10天，20天后总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、胆汁酸（TBA）下降数值明显大于对照组（P<0.05），两组肝肾功无明显差异，而且两组均无明显不良反应。结论：中西医结合治疗PN相关性PNAC具有更好的疗效。
【关键词】胆汁淤积；熊去氧胆酸；茵栀黄；早产；婴儿
【文章编号】1004-7484（2014）07-4131-02
【Abstract】Objective：To investigate the combined treatment effect of the traditional Chinese and Western medicine on parenteral nutrition associated cholestasis （ PNAC ）. Methods： Retrospective analysis the 37 cases of very low birth weight infants with PNAC in our hospital from Jan 2005 to Dec 2012 .They were randomly divided into the treatment group of 19 cases， control group of 18 cases； treatment group were treated with traditional Chinese and Western medicine： Yinzhihuang 1.5g PO， twice a day ， Ursodeoxycholic acid 20-30mg/ kg.d， administered in twice. At the same time massage abdomen by professional nurses twice a day ， 15 minutes each time， which is done by their mothers after discharge. if they have no defecation in more than 48 hours， they were given warm saline enema catharsis. Control group： Ursodeoxycholic acid 20-30mg/kg.d， administered in twice. if necessary， warm saline enema catharsis was applied. Results： with 10 days， 20 days of treatment， total bilirubin （ TBIL ）， direct bilirubin （ DBIL ）， bile acid （ TBA ） of treatment group decrease more significant than the control group （ P < 0.05 ）； no significant difference of liver and kidney function between the two groups， and both groups had no obvious adverse reactions. Conclusion： the combined effect of traditional Chinese and Western medicine on PNAC is better than that of Western medicine only .
【keyword】Cholestasis， Ursodeoxycholic acid， Yinzhihuang， Premature birth， Baby
随着围产医学的发展，越来越多的极低体重儿得以存活，肠外营养（PN）作为营养支持的一种重要手段，挽救了无数早产儿的生命，并提高了其存活率、生存质量，尤其是在VLBWI（极低出生体重儿）、ELBWI（超低出生体重儿）的救治中发挥了很大的作用。但在临床工作中，PN的相关并发症也日渐引起重视，特别是肠外营养相关性胆汁淤积（parenteral nutrition associated cholestasis PNAC）是最常见和最严重的并发症。报道显示，应用静脉营养的时间越长，胆汁淤积的发病率越高，接受2个月以上的静脉营养，PNAC的发生率可达50%，早产儿接受3个月以上静脉营养，其终末期肝病的发生率可高达90%。Hsieh 等[1]的研究显示静脉营养应用时间是导致PNAC发生的最主要因素，且第2周和第3周时能量摄入低可作为PNAC发生的一个预测指标。本研究回顾性分析了我科中西医结合治疗PNAC的疗效。
1 临床资料
1.1 一般资料：选择本院2005年1月-2012年12月收治的极低体重儿247例，接受肠外营养治疗均≥2周，其中发生PNAC的婴儿37例，出生胎龄28周-34周（平均32.3±1.7），其中男21例，女16例，随机分为治疗组19例，对照组18例，两组出生胎龄，体重，性别，出生时评分，有无感染因素等均无显著差异（P>0.05），均没有胃肠发育畸形等外科情况。PNAC的诊断按照朱启镕等[2]诊断标准：总胆红素（TBIL）<85μmol/L，直接胆红素（DBIL）>17μmol/L，或TBIL>85μmol/L.DBIL/TBIL≥20%，并且排除其他原因引起胆汁淤积的疾病。 1.2 治疗方法：治疗组采用中西医结合方法治疗：茵栀黄1.5g口服，2次/d，熊去氧胆酸20-30mg/kg.d，分两次口服，同时每天由专业护士按摩腹部2次，15分钟/次，出院后则由其母亲进行，另外，若超过48小时无排便即给与温盐水灌肠通便。对照组：熊去氧胆酸20-30mg/kg.d，分两次口服，必要时予以温盐水灌肠通便。
1.3 检测指标：入选病例均在发病后24h内抽取晨起空腹静脉血2mL，检测总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、总胆汁酸（TBA），并同时检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）等，两组治疗10、20d后分别复测所有患儿的TBIL、DBIL、TBA ，同时复测肝、肾功能指标。
1.4 统计学处理 应用SPSSv16.0 统计软件进行数据分析，计量资料用x ±s 表示，组间比较用t 检验，以P≤ 0.05为差异有统计学意义。
3 讨论
PN 的广泛应用使早产儿特别是极低或超低出生体重儿的生存率明显提高，但由此产生的PNAC也日益引起人们的重视。由于患儿出生体重、胎龄、基础疾病与机体功能状态及营养液成分和PN治疗时间的不同，其发病率在不同文献报道中有很大差异[3]。早产儿PN 相关性胆汁淤积症临床表现为黄疸、血清胆汁酸增高、粪便颜色改变、肝大和（或）质地异常、脂溶性维生素吸收障碍等，如未早期防治，可进一步进展为胆汁性肝硬化、肝衰竭[4]。
因为TBA是胆汁的主要成分，是反映胆汁淤积的主要血清酶指标【5】。而且血清TBA是早期反映肝脏分泌状态、胆汁淤积及肝细胞损伤的灵敏血清学指标，其阳性率和数值上升程度均可超过DBIL，联合血清TBA及DBIL可更好地反映胆汁淤积及肝细胞损伤情况。TBA与常用的肝功能检测指标如ALT、总胆红素和谷氨酰转肽酶相关，但是其敏感和特异程度高于后者，TBA更能灵敏地反映肝细胞受损情况，也可反映肝内外胆道有无阻塞[6]。所以，我们选择血清胆汁酸（TBA），总胆红素（TBIL），及结合胆红素（DBIL）作为治疗结果的评价指标。
熊去氧胆酸（UDCA）是一种利胆药，而且是一种无毒性的亲水胆酸；主要成分是3a，7β- 二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，较之鹅去氧胆酸及其他胆酸更具亲水性，在正常人体的含量低于总胆酸的4% ，连续口服药理剂量的UDCA后，可成为肝内及体内循环主要的胆酸，占总胆酸的比例可达40%～50%[7]。UDCA通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中内源性疏水胆酸浓度降低，从而降低胆红素、胆汁酸水平，达到抗胆汁淤积的作用。同时，可通过增加胆汁酸的分泌刺激胆汁流量，冲洗毛细胆管，溶解胆栓。UDCA 还能松弛肝胰壶腹括约肌，加强利胆作用。并能竞争性地抑制疏水性胆汁酸的肠道吸收，改变肝细胞内亲水性及疏水性胆汁酸的比例，稳定肝细胞膜，起到保肝作用，故能同时降低ALT、AST。另外，UDCA能抑制毒性胆酸引起的枯否细胞激活，还能增加肝细胞谷胱甘肽和含硫醇蛋白的水平，防止肝细胞的氧化损伤。本研究发现UDCA治疗PNAC的效果确切，治疗后的患儿的各临床指标下降显著（P <0.05），而且随着时间的延长治疗效果更为明显，与文献报道一致[7，8]，进一步证实了UDCA的治疗早产儿PNAC的安全性及疗效。
茵栀黄是传统的退黄利胆纯中药制剂，在临床应用广泛；茵栀黄能诱导肝酶系统，增强对胆红素的摄取、结合和排泄功能，并能够促进肝细胞修复与再生，降低血清胆红素及转氨酶，同时由于PNAC 的主要病理改变是肝细胞内或胆管内的胆汁淤积，与禁食时间过久或PN持续时间过长有密切关系，其原因主要由于早产儿不能经胃肠道摄人营养或胃肠道内营养延迟使胃肠道激素的分泌受到抑制，出现胆囊排空障碍，抑制胆汁酸的合成、转运，胆汁在胆管内滞留而致【9】。应用茵栀黄及腹部按摩可以加强婴儿的排泄功能，增进食欲，缩短PN治疗时间，并能缩短细菌在肠道停留时间，减少内源性感染。从而起到预防及治疗PNAC的作用；本研究发现茵栀黄与熊去氧胆酸联合治疗PNAC比单纯应用熊去氧胆酸能够取得更好的疗效。同时本研究也发现，在治疗过程中有些婴儿出现大便次数过多，故在治疗的过程中应注意检测电解质，必要时茵栀黄可减量应用。
参考文献
[1] Hsieh MH，Pai W，Tseng HI， et al. Parenteral nutrition-associated cholestasis in premature babies： risk factors and predictors. Pediatr Neonatol，2009，50： 202-207.
[2] 朱启镕，王建设。婴儿胆汁淤积症的鉴别诊断思路。临床肝胆病杂志，2011，27（7）：679-681.
[3] Hsieh MH ， Pai W ， Tseng HI ，et al. Parenteral nut ration associated cholestasis in premature babies ： risk factors and predictors [ J ] . Pediat r Neonatol ， 2009 ， 50 （ 5） ： 202-207.
[4 ] Willis TC ， Carter BA ， Rogers SP ， et al. High rates of mortality and morbidity occur in infants with parenteralnutration associated cholestasis [J ] . J PEN J Parenter Enteral Nutr ，2010 ，34 （1） ：32-37.
[5] 黄卫良，周炯英，张晓懿等. 胃肠道外营养的新生儿血清TBA、CG、HA 水平变化及临床意义[J]放射免疫学杂志，2010，23（2） ： 125-127.
[6] 赵静，谢岩. 相关酶学指标和总胆汁酸测定对婴幼儿肝炎综合征诊断价值[ J ]. 医药论坛杂志， 2009， 30 （17） ： 87 - 88
[7] 金未来，夏丽乔，马娟。熊去氧胆酸治疗早产儿静脉营养相关性胆汁淤积症疗效分析。重庆医学杂志，2011，40（25）：2573-2574
[8] Chen CY，Tsao PN ，Chen HL ，et al. Ursodeoxycholic acid（UDCA） therapy in verylow birth-weight infant s with parenteral nutrition2associated cholestasis [ J ] . J Pediatr ，2004 ，145 （3） ：3172321.
[9] 安丽花 张亚琴 李晓艳 .早产儿肠外营养与胆汁淤积相关因素分析.中外妇儿健康，2011，19（4）25-26
【关键词】胆汁淤积；熊去氧胆酸；茵栀黄；早产；婴儿
【文章编号】1004-7484（2014）07-4131-02
【Abstract】Objective：To investigate the combined treatment effect of the traditional Chinese and Western medicine on parenteral nutrition associated cholestasis （ PNAC ）. Methods： Retrospective analysis the 37 cases of very low birth weight infants with PNAC in our hospital from Jan 2005 to Dec 2012 .They were randomly divided into the treatment group of 19 cases， control group of 18 cases； treatment group were treated with traditional Chinese and Western medicine： Yinzhihuang 1.5g PO， twice a day ， Ursodeoxycholic acid 20-30mg/ kg.d， administered in twice. At the same time massage abdomen by professional nurses twice a day ， 15 minutes each time， which is done by their mothers after discharge. if they have no defecation in more than 48 hours， they were given warm saline enema catharsis. Control group： Ursodeoxycholic acid 20-30mg/kg.d， administered in twice. if necessary， warm saline enema catharsis was applied. Results： with 10 days， 20 days of treatment， total bilirubin （ TBIL ）， direct bilirubin （ DBIL ）， bile acid （ TBA ） of treatment group decrease more significant than the control group （ P < 0.05 ）； no significant difference of liver and kidney function between the two groups， and both groups had no obvious adverse reactions. Conclusion： the combined effect of traditional Chinese and Western medicine on PNAC is better than that of Western medicine only .
【keyword】Cholestasis， Ursodeoxycholic acid， Yinzhihuang， Premature birth， Baby
随着围产医学的发展，越来越多的极低体重儿得以存活，肠外营养（PN）作为营养支持的一种重要手段，挽救了无数早产儿的生命，并提高了其存活率、生存质量，尤其是在VLBWI（极低出生体重儿）、ELBWI（超低出生体重儿）的救治中发挥了很大的作用。但在临床工作中，PN的相关并发症也日渐引起重视，特别是肠外营养相关性胆汁淤积（parenteral nutrition associated cholestasis PNAC）是最常见和最严重的并发症。报道显示，应用静脉营养的时间越长，胆汁淤积的发病率越高，接受2个月以上的静脉营养，PNAC的发生率可达50%，早产儿接受3个月以上静脉营养，其终末期肝病的发生率可高达90%。Hsieh 等[1]的研究显示静脉营养应用时间是导致PNAC发生的最主要因素，且第2周和第3周时能量摄入低可作为PNAC发生的一个预测指标。本研究回顾性分析了我科中西医结合治疗PNAC的疗效。
1 临床资料
1.1 一般资料：选择本院2005年1月-2012年12月收治的极低体重儿247例，接受肠外营养治疗均≥2周，其中发生PNAC的婴儿37例，出生胎龄28周-34周（平均32.3±1.7），其中男21例，女16例，随机分为治疗组19例，对照组18例，两组出生胎龄，体重，性别，出生时评分，有无感染因素等均无显著差异（P>0.05），均没有胃肠发育畸形等外科情况。PNAC的诊断按照朱启镕等[2]诊断标准：总胆红素（TBIL）<85μmol/L，直接胆红素（DBIL）>17μmol/L，或TBIL>85μmol/L.DBIL/TBIL≥20%，并且排除其他原因引起胆汁淤积的疾病。 1.2 治疗方法：治疗组采用中西医结合方法治疗：茵栀黄1.5g口服，2次/d，熊去氧胆酸20-30mg/kg.d，分两次口服，同时每天由专业护士按摩腹部2次，15分钟/次，出院后则由其母亲进行，另外，若超过48小时无排便即给与温盐水灌肠通便。对照组：熊去氧胆酸20-30mg/kg.d，分两次口服，必要时予以温盐水灌肠通便。
1.3 检测指标：入选病例均在发病后24h内抽取晨起空腹静脉血2mL，检测总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、总胆汁酸（TBA），并同时检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）等，两组治疗10、20d后分别复测所有患儿的TBIL、DBIL、TBA ，同时复测肝、肾功能指标。
1.4 统计学处理 应用SPSSv16.0 统计软件进行数据分析，计量资料用x ±s 表示，组间比较用t 检验，以P≤ 0.05为差异有统计学意义。
3 讨论
PN 的广泛应用使早产儿特别是极低或超低出生体重儿的生存率明显提高，但由此产生的PNAC也日益引起人们的重视。由于患儿出生体重、胎龄、基础疾病与机体功能状态及营养液成分和PN治疗时间的不同，其发病率在不同文献报道中有很大差异[3]。早产儿PN 相关性胆汁淤积症临床表现为黄疸、血清胆汁酸增高、粪便颜色改变、肝大和（或）质地异常、脂溶性维生素吸收障碍等，如未早期防治，可进一步进展为胆汁性肝硬化、肝衰竭[4]。
因为TBA是胆汁的主要成分，是反映胆汁淤积的主要血清酶指标【5】。而且血清TBA是早期反映肝脏分泌状态、胆汁淤积及肝细胞损伤的灵敏血清学指标，其阳性率和数值上升程度均可超过DBIL，联合血清TBA及DBIL可更好地反映胆汁淤积及肝细胞损伤情况。TBA与常用的肝功能检测指标如ALT、总胆红素和谷氨酰转肽酶相关，但是其敏感和特异程度高于后者，TBA更能灵敏地反映肝细胞受损情况，也可反映肝内外胆道有无阻塞[6]。所以，我们选择血清胆汁酸（TBA），总胆红素（TBIL），及结合胆红素（DBIL）作为治疗结果的评价指标。
熊去氧胆酸（UDCA）是一种利胆药，而且是一种无毒性的亲水胆酸；主要成分是3a，7β- 二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，较之鹅去氧胆酸及其他胆酸更具亲水性，在正常人体的含量低于总胆酸的4% ，连续口服药理剂量的UDCA后，可成为肝内及体内循环主要的胆酸，占总胆酸的比例可达40%～50%[7]。UDCA通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中内源性疏水胆酸浓度降低，从而降低胆红素、胆汁酸水平，达到抗胆汁淤积的作用。同时，可通过增加胆汁酸的分泌刺激胆汁流量，冲洗毛细胆管，溶解胆栓。UDCA 还能松弛肝胰壶腹括约肌，加强利胆作用。并能竞争性地抑制疏水性胆汁酸的肠道吸收，改变肝细胞内亲水性及疏水性胆汁酸的比例，稳定肝细胞膜，起到保肝作用，故能同时降低ALT、AST。另外，UDCA能抑制毒性胆酸引起的枯否细胞激活，还能增加肝细胞谷胱甘肽和含硫醇蛋白的水平，防止肝细胞的氧化损伤。本研究发现UDCA治疗PNAC的效果确切，治疗后的患儿的各临床指标下降显著（P <0.05），而且随着时间的延长治疗效果更为明显，与文献报道一致[7，8]，进一步证实了UDCA的治疗早产儿PNAC的安全性及疗效。
茵栀黄是传统的退黄利胆纯中药制剂，在临床应用广泛；茵栀黄能诱导肝酶系统，增强对胆红素的摄取、结合和排泄功能，并能够促进肝细胞修复与再生，降低血清胆红素及转氨酶，同时由于PNAC 的主要病理改变是肝细胞内或胆管内的胆汁淤积，与禁食时间过久或PN持续时间过长有密切关系，其原因主要由于早产儿不能经胃肠道摄人营养或胃肠道内营养延迟使胃肠道激素的分泌受到抑制，出现胆囊排空障碍，抑制胆汁酸的合成、转运，胆汁在胆管内滞留而致【9】。应用茵栀黄及腹部按摩可以加强婴儿的排泄功能，增进食欲，缩短PN治疗时间，并能缩短细菌在肠道停留时间，减少内源性感染。从而起到预防及治疗PNAC的作用；本研究发现茵栀黄与熊去氧胆酸联合治疗PNAC比单纯应用熊去氧胆酸能够取得更好的疗效。同时本研究也发现，在治疗过程中有些婴儿出现大便次数过多，故在治疗的过程中应注意检测电解质，必要时茵栀黄可减量应用。
参考文献
[1] Hsieh MH，Pai W，Tseng HI， et al. Parenteral nutrition-associated cholestasis in premature babies： risk factors and predictors. Pediatr Neonatol，2009，50： 202-207.
[2] 朱启镕，王建设。婴儿胆汁淤积症的鉴别诊断思路。临床肝胆病杂志，2011，27（7）：679-681.
[3] Hsieh MH ， Pai W ， Tseng HI ，et al. Parenteral nut ration associated cholestasis in premature babies ： risk factors and predictors [ J ] . Pediat r Neonatol ， 2009 ， 50 （ 5） ： 202-207.
[4 ] Willis TC ， Carter BA ， Rogers SP ， et al. High rates of mortality and morbidity occur in infants with parenteralnutration associated cholestasis [J ] . J PEN J Parenter Enteral Nutr ，2010 ，34 （1） ：32-37.
[5] 黄卫良，周炯英，张晓懿等. 胃肠道外营养的新生儿血清TBA、CG、HA 水平变化及临床意义[J]放射免疫学杂志，2010，23（2） ： 125-127.
[6] 赵静，谢岩. 相关酶学指标和总胆汁酸测定对婴幼儿肝炎综合征诊断价值[ J ]. 医药论坛杂志， 2009， 30 （17） ： 87 - 88
[7] 金未来，夏丽乔，马娟。熊去氧胆酸治疗早产儿静脉营养相关性胆汁淤积症疗效分析。重庆医学杂志，2011，40（25）：2573-2574
[8] Chen CY，Tsao PN ，Chen HL ，et al. Ursodeoxycholic acid（UDCA） therapy in verylow birth-weight infant s with parenteral nutrition2associated cholestasis [ J ] . J Pediatr ，2004 ，145 （3） ：3172321.
[9] 安丽花 张亚琴 李晓艳 .早产儿肠外营养与胆汁淤积相关因素分析.中外妇儿健康，2011，19（4）25-26