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摘要：目的：研究IL-8、TNF细胞因子的基因多态性与幽门螺杆菌感染及其继发性疾病的关系，旨在了解胃相关性疾病的发病机制。对高危个体采取预防措施，以减少疾病的发病率。方法：“白介素-8、肿瘤坏死因子-α、胃相关性疾病”关键词，检索所有相关文献并分析、研究。结果：HP相关性胃疾病患者胃粘膜中IL-8及肿瘤坏死因子-α等细胞因子的表达与HP感染呈正相关。
关键词：IL-8 TNF-α 幽门螺杆菌感染 胃相关性疾病
【中图分类号】R322.4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）12-018-01
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）是一种非侵袭性细菌，
属于革兰氏阴性弯曲菌，常置于胃粘膜。自1983年Warren和Marshall成功的从人体胃黏膜活检标本中分离培养出HP以来，HP在人群中的感染率也越来越多，它是引起胃疾病的主要致病菌[1]，也是人体唯一一种导致癌症的细菌，与胃癌的发生密切相关。HP相关性胃疾病如浅表性胃炎、萎缩性胃炎、胃溃疡等疾病在一定条件下可转变为胃癌。胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，它的发生是多因素、多阶段相互作用即复杂而漫长的过程，由多种不同的致病因子单独或协同作用于不同的阶段，其中宿主遗传、HP感染及环境因素等均具有重要作用。在我国胃癌的发病率及死亡率居各种恶性肿瘤之首。对人体的健康及生命安全的威胁较大，因此，临床上须关注该病。HP感染相关性疾病的严重程度主要由HP菌株毒力和宿主的免疫能力两个方面共同决定。但在HP致病机制中，细胞因子白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）均参与HP感染胃肠道疾病发生的全过程。目前IL-8、TNF-α细胞因子及其基因多态性在Hp感染的胃相关性疾病中的作用在医学领域中已经有比较深入的研究。本文在此做一综述。
1.IL-8的基因多态性
IL-8主要由单核巨噬细胞、肿瘤坏死因子 （ TNF） 、IL-1 等细胞因子的刺激而产生，在缺氧、缺血等环境诱导下各种细胞可合成释放细胞因子，它对各种炎性细胞均具有趋化作用。IL-8 属于效果特强的中性粒细胞趋化因子，能够导致中性粒细胞的大量聚集。胃上皮细胞分泌的 IL-8 可能是影响 Hp 持续感染的一种重要细胞因子[2]。作为 H.pylori 相关胃炎发生、发展中的一个重要调节因子，其与 CagA十分密切，据相关研究证实，H.pylori 通过微生物IV型分泌系统（ typeIV secretion system，TISS） 在胃粘膜上皮细胞中注入CagA基因编码的毒力蛋白，促使IL-8 表达与分泌增加，导致大量中性粒细胞趋化，胃粘膜炎性反应逐渐加重。童明宏等研究显示，H.pylori 感染胃黏膜上皮细胞诱导分泌 IL-8，H.pylori 感染患者中低毒力菌株及未感染组血清的IL-8 水平低于高毒力菌株组[3]。郭皓研究显示H.pylori 感染患者血清中 IL-6与 IL-8 水平呈正相关，提示 H.pylori 感染诱导的炎症反应涉及不同的细胞及细胞因子间的相互作用，这时细胞因子的持续存不仅进一步增强细胞对感染的反应，还可使病变的加剧及延续[4]。研究还发现，在两组基因型的 IL-6、IL-8 浓度上，IL-8 的浓度均明显高于 IL-6，提示 IL-6 在 CagA、VacA 的表达以及参与程度较 IL-8 弱。IL-8在此类疾病中起着重要作用。
2.TNF多態性
在体内TNF是具有抗病毒、抗肿瘤、广泛的诱导炎症及免疫调节功能的多种生物活性的重要致炎细胞因子，目前可分为两类：TNF-α和TNFβ，两类TNF的基本生物学活性十分相似。TNF-α不仅能杀伤肿瘤细胞、参与免疫调节、发热及炎症的发生，还参于凋亡、死亡及血栓形成等。在Hp感染早期，胃黏膜TNF-α含量开始发生变化，当升高到一定程度，促炎细胞因子和趋化因子发生转录和表达，导致炎症的级联反应。王小永等，对海门市H.pylori阳性的慢性胃炎、十二指肠溃疡和胃癌患者共150例，观察组分成3组，所有患者予以行胃镜检查取黏膜活检送病理学检查后确诊。对照组随机选取来本院进行健康体检的H.pylori阳性者共100例。研究后示：H.pylori阳性伴胃炎、H.pylori阳性伴十二指肠溃疡、H.pylori阳性伴胃癌中的频率均具有显著性差异（P<0.001，P<0.05） [5]。这与张新宪等研究结果相一致，提示慢性胃炎、十二指肠溃疡和胃癌所携带TNF-a-1031c/c基因的频率增加，TNF-a的表达程度也升高，加重胃黏膜中的破坏作用，提高了各类疾病的发生率。也说明TNF-a-1031c/c基因是HP感染相关性疾病的易感因子[6]。在体内高水平的TNF-a即可诱导产生TNF-α自身及IL-1、IL-6等多种致炎因子，加重HP感染后炎症反应，同时抑制胃酸分泌，胃黏膜萎缩的危险性增加，促进具有遗传毒性的炎症副产物的聚集、加重胃黏膜的损害及突变的发生率，从而导致胃癌的发生。
3.小结
从细胞因子的角度出发，当机体感染上幽门螺杆菌，介导机体对细菌的免疫反应可导致IL-8、TNF等序列细胞因子表达上调，这些炎性因子在HP感染后胃黏膜表达增加。因HP感染后可刺激机体分泌多种细胞因子，它对于细胞的分化、增值及局部炎症的发生、发展均有重要作用，同时H.pylori致病基因与宿主细胞因子间可能存在协同效应，有助于说明H.pylori 感染导致临床结局的复杂性。我国是胃癌高发区，胃癌的防治策略重在预防，防大于治，故寻找疾病的高危患者十分重要。在探索方式上从单一致病因素研究中获得的答案已经无法满足我们需求，目前发展到从细菌-环境-宿主三方面及其相互作用中寻找答案。通过研究细胞因子的基因多态性及HP感染后继发性疾病两者间关系，获知发病风险，对于干预治疗或基因治疗有重要意义。为临床上诊断、治疗及预防HP感染引起的相关性疾病提供新的思路和方法。
参考文献
[1]Harris PR，WrightSW，SerranoC，etal.Helicobacter pylori gastritis in children is associated with a regulatory T-cell response[J].Gastroenterology.2008：134（2）：491-499
[2]Hamajima N，Hishida A.Genetic traits for the persistence of Helicobacter pylori infection[J].Personalized Medicine，2010，7（3）：249-62.
[3]童明宏，孙晨光，贺士平.幽门螺杆菌感染患者血清 IL-8 和 TNFα的水平变化及临床意义探讨[J].检验医学，2004，19 （ 2） ：106-108.
[4]郭皓，戚艳丽，张世同，幽门螺杆菌CagA和CacA基因型与IL-6.IL8的关系研究[J].胃肠病学和肝病学杂志，2016，25（3）：279-282.
[5]王小永，邵伟斌，孙永强等，胃十二指肠疾病易感性与IL-1B-31和TNF-a-1031基因多态性的关系研究[J].中国生化药物杂志，2014，8（34）：106-109
[6]张新宪，汪枝梅.原发性十二指肠胃反流程度与胃部炎性反应关系的研究[J].胃肠病学和肝病学杂志，2013，22（7）：664-666.
南宁市第三人民医院消化内科
关键词：IL-8 TNF-α 幽门螺杆菌感染 胃相关性疾病
【中图分类号】R322.4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）12-018-01
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）是一种非侵袭性细菌，
属于革兰氏阴性弯曲菌，常置于胃粘膜。自1983年Warren和Marshall成功的从人体胃黏膜活检标本中分离培养出HP以来，HP在人群中的感染率也越来越多，它是引起胃疾病的主要致病菌[1]，也是人体唯一一种导致癌症的细菌，与胃癌的发生密切相关。HP相关性胃疾病如浅表性胃炎、萎缩性胃炎、胃溃疡等疾病在一定条件下可转变为胃癌。胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，它的发生是多因素、多阶段相互作用即复杂而漫长的过程，由多种不同的致病因子单独或协同作用于不同的阶段，其中宿主遗传、HP感染及环境因素等均具有重要作用。在我国胃癌的发病率及死亡率居各种恶性肿瘤之首。对人体的健康及生命安全的威胁较大，因此，临床上须关注该病。HP感染相关性疾病的严重程度主要由HP菌株毒力和宿主的免疫能力两个方面共同决定。但在HP致病机制中，细胞因子白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）均参与HP感染胃肠道疾病发生的全过程。目前IL-8、TNF-α细胞因子及其基因多态性在Hp感染的胃相关性疾病中的作用在医学领域中已经有比较深入的研究。本文在此做一综述。
1.IL-8的基因多态性
IL-8主要由单核巨噬细胞、肿瘤坏死因子 （ TNF） 、IL-1 等细胞因子的刺激而产生，在缺氧、缺血等环境诱导下各种细胞可合成释放细胞因子，它对各种炎性细胞均具有趋化作用。IL-8 属于效果特强的中性粒细胞趋化因子，能够导致中性粒细胞的大量聚集。胃上皮细胞分泌的 IL-8 可能是影响 Hp 持续感染的一种重要细胞因子[2]。作为 H.pylori 相关胃炎发生、发展中的一个重要调节因子，其与 CagA十分密切，据相关研究证实，H.pylori 通过微生物IV型分泌系统（ typeIV secretion system，TISS） 在胃粘膜上皮细胞中注入CagA基因编码的毒力蛋白，促使IL-8 表达与分泌增加，导致大量中性粒细胞趋化，胃粘膜炎性反应逐渐加重。童明宏等研究显示，H.pylori 感染胃黏膜上皮细胞诱导分泌 IL-8，H.pylori 感染患者中低毒力菌株及未感染组血清的IL-8 水平低于高毒力菌株组[3]。郭皓研究显示H.pylori 感染患者血清中 IL-6与 IL-8 水平呈正相关，提示 H.pylori 感染诱导的炎症反应涉及不同的细胞及细胞因子间的相互作用，这时细胞因子的持续存不仅进一步增强细胞对感染的反应，还可使病变的加剧及延续[4]。研究还发现，在两组基因型的 IL-6、IL-8 浓度上，IL-8 的浓度均明显高于 IL-6，提示 IL-6 在 CagA、VacA 的表达以及参与程度较 IL-8 弱。IL-8在此类疾病中起着重要作用。
2.TNF多態性
在体内TNF是具有抗病毒、抗肿瘤、广泛的诱导炎症及免疫调节功能的多种生物活性的重要致炎细胞因子，目前可分为两类：TNF-α和TNFβ，两类TNF的基本生物学活性十分相似。TNF-α不仅能杀伤肿瘤细胞、参与免疫调节、发热及炎症的发生，还参于凋亡、死亡及血栓形成等。在Hp感染早期，胃黏膜TNF-α含量开始发生变化，当升高到一定程度，促炎细胞因子和趋化因子发生转录和表达，导致炎症的级联反应。王小永等，对海门市H.pylori阳性的慢性胃炎、十二指肠溃疡和胃癌患者共150例，观察组分成3组，所有患者予以行胃镜检查取黏膜活检送病理学检查后确诊。对照组随机选取来本院进行健康体检的H.pylori阳性者共100例。研究后示：H.pylori阳性伴胃炎、H.pylori阳性伴十二指肠溃疡、H.pylori阳性伴胃癌中的频率均具有显著性差异（P<0.001，P<0.05） [5]。这与张新宪等研究结果相一致，提示慢性胃炎、十二指肠溃疡和胃癌所携带TNF-a-1031c/c基因的频率增加，TNF-a的表达程度也升高，加重胃黏膜中的破坏作用，提高了各类疾病的发生率。也说明TNF-a-1031c/c基因是HP感染相关性疾病的易感因子[6]。在体内高水平的TNF-a即可诱导产生TNF-α自身及IL-1、IL-6等多种致炎因子，加重HP感染后炎症反应，同时抑制胃酸分泌，胃黏膜萎缩的危险性增加，促进具有遗传毒性的炎症副产物的聚集、加重胃黏膜的损害及突变的发生率，从而导致胃癌的发生。
3.小结
从细胞因子的角度出发，当机体感染上幽门螺杆菌，介导机体对细菌的免疫反应可导致IL-8、TNF等序列细胞因子表达上调，这些炎性因子在HP感染后胃黏膜表达增加。因HP感染后可刺激机体分泌多种细胞因子，它对于细胞的分化、增值及局部炎症的发生、发展均有重要作用，同时H.pylori致病基因与宿主细胞因子间可能存在协同效应，有助于说明H.pylori 感染导致临床结局的复杂性。我国是胃癌高发区，胃癌的防治策略重在预防，防大于治，故寻找疾病的高危患者十分重要。在探索方式上从单一致病因素研究中获得的答案已经无法满足我们需求，目前发展到从细菌-环境-宿主三方面及其相互作用中寻找答案。通过研究细胞因子的基因多态性及HP感染后继发性疾病两者间关系，获知发病风险，对于干预治疗或基因治疗有重要意义。为临床上诊断、治疗及预防HP感染引起的相关性疾病提供新的思路和方法。
参考文献
[1]Harris PR，WrightSW，SerranoC，etal.Helicobacter pylori gastritis in children is associated with a regulatory T-cell response[J].Gastroenterology.2008：134（2）：491-499
[2]Hamajima N，Hishida A.Genetic traits for the persistence of Helicobacter pylori infection[J].Personalized Medicine，2010，7（3）：249-62.
[3]童明宏，孙晨光，贺士平.幽门螺杆菌感染患者血清 IL-8 和 TNFα的水平变化及临床意义探讨[J].检验医学，2004，19 （ 2） ：106-108.
[4]郭皓，戚艳丽，张世同，幽门螺杆菌CagA和CacA基因型与IL-6.IL8的关系研究[J].胃肠病学和肝病学杂志，2016，25（3）：279-282.
[5]王小永，邵伟斌，孙永强等，胃十二指肠疾病易感性与IL-1B-31和TNF-a-1031基因多态性的关系研究[J].中国生化药物杂志，2014，8（34）：106-109
[6]张新宪，汪枝梅.原发性十二指肠胃反流程度与胃部炎性反应关系的研究[J].胃肠病学和肝病学杂志，2013，22（7）：664-666.
南宁市第三人民医院消化内科