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细胞自噬(autophagy)是一种溶酶体降解途径,在细胞内环境稳态、细胞发育、细胞免疫、抑制肿瘤、能量代谢、预防神经退行性变和延长寿命方面起着至关重要的作用.自噬的药理学激活可能是治疗癌症等某些人类疾病的有效方法.本研究基于beclin-1已有的晶体结构,联合变构位点识别方法、高通量虚拟筛选及体外活性评价,发现化合物10能激活自噬且具有良好的抗MDA-MB-231细胞增殖活性[半数抑制浓度(IC50=8.25±1.53 μmol·L-1)].随后的分子对接、分子动力学模拟及免疫印迹研究结果表明,化合物10能够靶向激活beclin-1.体外研究表明,化合物10能够诱导MDA-MB-231细胞发生自噬相关性死亡.同时还发现化合物10激活自噬后,还伴随细胞凋亡的发生.本研究确定了候选化合物10作为开发有效的、具有选择性靶向beclin-1激活自噬的先导物,为进一步开发和优化用于临床治疗的靶向beclin-1激活自噬小分子药物提供依据.