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[摘要]目的观察高胆红素血症与心衰预后的关系以及应用美托洛尔治疗的效果。方法回顾分析我院2011年1月～2014年12月住院的心衰患者（入院时总胆红素>17 μmol/L）122例。观察胆红素升高与心衰预后的关系以及应用美托洛尔治疗对患者预后的影响，随访主要终点事件为全因死亡，次要终点为心脏再同步治疗。结果平均随访382 d，高胆红素血症可使心衰全因死亡增加8倍（HR：8.54，95%CI：5.80～13.16），应用β受体阻滞剂可使心衰高胆红素患者全因死亡率下降60%（HR：0.39，95%CI：0.14～0.97）和全部终点事件减少70%（HR：0.30，95%CI：0.15～0.72）。结论心衰高胆红素血症患者死亡率增加，需要行心脏再同步治疗，早期使用美托洛尔可使患者获益。心衰患者应常规监测胆红素，合并高胆红素血症者应该考虑早期使用β受体阻滞剂。
[关键词]心力衰竭；胆红素升高；美托洛尔；预后
[中图分类号]R541.6 [文献标识码]B [文章编号]1673-9701（2016）04-0092-03
心衰患者常合并高胆红素血症，有研究提示无症状性高胆红素血症在心衰患者中高达70%，高胆红素血症可能增加肌力收缩力导致急性失代偿，入院时胆红素水平与心衰的死亡率及病情加重再次入院相关，B受体阻滞剂能改善心衰预后、降低死亡率，然而对于心衰高胆红素血症者的研究报道很少。因此，本研究旨在评估高胆红素血症与心衰预后的关系及应用美托洛尔治疗的临床效果。现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
回顾性分析我院2011年1月-2014年12月住院患者，排除无胆红素记录、肝脏疾病及其他严重合并症的心衰患者共616例，平均年龄（65.4 15.7）岁，女233例，胆红素升高者122例。心衰诊断，团：阵发性夜间呼吸困难；颈静脉怒张；肺啰音；心脏扩大；急性肺水肿；第三心音奔马律；静脉压增高。踝部水肿；夜间咳嗽；活动后呼吸困难；肝肿大；胸腔积液，肺活量降低至最大肺活量的1/3；心动过速。心衰高胆红紊血症指具有心衰血清总胆红素>17 μmol/L。高胆红素血症为血清总胆红素>17 μmol/L，基线特点见表1。
1.2方法
调阅全部患者入院及门诊随访病历。NYHA心功能评估应用6 min步行试验，心脏超声均采用入院时检查结果.胆红素及肌酐检查于入院后次日清晨空腹抽静脉血，应用Hitachi 7170全自动生化分析仪检查，高胆红素为总胆红素>17 μmol/L。药物治疗的评价纳入心衰治疗的常用药物：美托洛尔、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、地高辛、他汀类药物、螺内酯及钙通道阻滞剂（CCB）。
1.3随访
通过患者及其家属电话及门诊随访，详细询问服用有关用药情况及药物剂量，主要终点是全因死亡，次要终点为心脏再同步治疗。
1.4统计学分析
所有数据通过SPSS19.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料应用例数或百分率表示，组间采用x2检验，生存分析应用Cox比例风险模型，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1心力衰竭患者高血红素与胆红素正常者情况比较
在616例患者中，高胆红素血症122例占19.8%。与胆红素正常者比较，高胆红素血症者B受体阻滞剂、他汀、CCB应用率低，HYHA分级低，螺内酯使用率高，这些患者有较高的CRTD植入率。其他基线特征相似，见表1。
2.2随访
平均随访382 d，总计84例死亡，占13.6%。其中胆红素正常27例（55%），高胆红素血症者57例（46.7%）。胆红素正常者79例（16.0%）行心脏再同步治疗，高胆红素血症者25例（20.5%）行心脏再同步治疗。总计有188例（30.5%）出现了随访终点事件，其中106例胆红素正常，82例为高胆红素血症，见表2。
2.3独立预测因子
高胆红素、左室射血分数、NYHA分级及年龄均是不良预后的独立预测因子，高胆红素血症者全因死亡及心脏再同步治疗发生率增加8倍rHR（95%CI）：8.54（5.80～13.16），P<0.05；HR（95%CI）：8.29（5.66～11.80），P<0.05]。见表3。
2.4不同胆红素水平药物治疗对全因死亡率的影响
进一步研究抗心衰药物治疗对终点事件的影响，校正基线特征（年龄、性别、缺血性心肌病、心功能、LVEF和CRTD）后，与正常胆红素组比较，高胆红素血症组使用B受体阻滞剂使全因死亡率减少60%DJR（95%CI）：0.39（0.14～0.97），P<0.05]，全部终点事件减少70%[HR（95%CI）：0.30（0.15-0.72），P<0.05）]，且独立相关。应用ACEI、美托洛尔、地高辛药物者全因死亡减低且独立相关。地高辛与全因死亡增加3倍、全部终点事件发生率增加2倍及螺内酯和CCB与全因死亡及全部终点事件发生无关，见表4、5。
3讨论
我们发现，心衰高胆红素血症者常见，其发生率是12%，与全因死亡、心脏再同步治疗增加独立相关。与文献报道的高胆红素发生率相当间。高胆红素血症可能继发于静脉压升高和右室功能障碍，右室容量负荷增加导致肝淤血和肝功能障碍。右室收缩障碍是心衰患者死亡率增加的明显标志。在植入左室辅助装置时总胆红素已被纳入右心功能障碍的风险评分。静脉压升高和右室功能障碍者心衰症状重、活动量明显减少、NYHA分级差。虽然本文没有监测静脉压或右室功能障碍的血流动力学指标，但是我们的研究提示，与胆红素正常者比较高胆红素血症者NYHA分级较低且有更低的平均心功能。这个事实说明静脉压升高和右室功能障碍能代表高胆红素血症的病程发展。
本研究发现高胆红素血症的全因死亡率的独立预测因子与以前的研究相似。之前研究显示心衰患者胆红素每增加1 mg/dL，心血管事件死亡的危险增加90%，心衰住院患者胆红素每增加1个标准差，心血管事件死亡率增加20%。本研究是8倍，可能因我们观察的终点是全因死亡而不是心脏性死亡。有心衰高胆红素血症比胆红素正常者心脏再同步治疗需要增加，这一发现与早期研究报道相一致。
本研究显示，应用美托洛尔可减少心衰高胆红素者死率60%，全部终点事件减少70%，β受体阻滞剂的好处是显而易见的。虽然β受体阻滞剂治疗左心衰获益，但是对右心衰的作用仅仅是专家意见，很少有证据支持。所以不同病因及严重程度的心衰者应用B受体阻滞剂不一定有相同的获益。因此，一个简单的临床上容易获得的结果：相对稳定的总胆红素水平可能对于最佳选择β受体阻滞剂是一个有价值的指导。
本研究发现正常胆红素者应用地高辛增加全因死亡、心脏再同步治疗需要增加，可能是机会陸的。可能是重度心衰患者在应用地高辛时正性肌力作用获益多，当病情稳定后其副作用明显体现，风险大于获益。
综上所述，高胆红素血症与心衰全因死亡、心脏再同步治疗相关。在稳定期心衰患者，高胆红素血症可以看作是早期死亡、心脏再同步治疗的危险因子。早期使用β受体阻滞剂患者获益更多。
[关键词]心力衰竭；胆红素升高；美托洛尔；预后
[中图分类号]R541.6 [文献标识码]B [文章编号]1673-9701（2016）04-0092-03
心衰患者常合并高胆红素血症，有研究提示无症状性高胆红素血症在心衰患者中高达70%，高胆红素血症可能增加肌力收缩力导致急性失代偿，入院时胆红素水平与心衰的死亡率及病情加重再次入院相关，B受体阻滞剂能改善心衰预后、降低死亡率，然而对于心衰高胆红素血症者的研究报道很少。因此，本研究旨在评估高胆红素血症与心衰预后的关系及应用美托洛尔治疗的临床效果。现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
回顾性分析我院2011年1月-2014年12月住院患者，排除无胆红素记录、肝脏疾病及其他严重合并症的心衰患者共616例，平均年龄（65.4 15.7）岁，女233例，胆红素升高者122例。心衰诊断，团：阵发性夜间呼吸困难；颈静脉怒张；肺啰音；心脏扩大；急性肺水肿；第三心音奔马律；静脉压增高。踝部水肿；夜间咳嗽；活动后呼吸困难；肝肿大；胸腔积液，肺活量降低至最大肺活量的1/3；心动过速。心衰高胆红紊血症指具有心衰血清总胆红素>17 μmol/L。高胆红素血症为血清总胆红素>17 μmol/L，基线特点见表1。
1.2方法
调阅全部患者入院及门诊随访病历。NYHA心功能评估应用6 min步行试验，心脏超声均采用入院时检查结果.胆红素及肌酐检查于入院后次日清晨空腹抽静脉血，应用Hitachi 7170全自动生化分析仪检查，高胆红素为总胆红素>17 μmol/L。药物治疗的评价纳入心衰治疗的常用药物：美托洛尔、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、地高辛、他汀类药物、螺内酯及钙通道阻滞剂（CCB）。
1.3随访
通过患者及其家属电话及门诊随访，详细询问服用有关用药情况及药物剂量，主要终点是全因死亡，次要终点为心脏再同步治疗。
1.4统计学分析
所有数据通过SPSS19.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料应用例数或百分率表示，组间采用x2检验，生存分析应用Cox比例风险模型，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1心力衰竭患者高血红素与胆红素正常者情况比较
在616例患者中，高胆红素血症122例占19.8%。与胆红素正常者比较，高胆红素血症者B受体阻滞剂、他汀、CCB应用率低，HYHA分级低，螺内酯使用率高，这些患者有较高的CRTD植入率。其他基线特征相似，见表1。
2.2随访
平均随访382 d，总计84例死亡，占13.6%。其中胆红素正常27例（55%），高胆红素血症者57例（46.7%）。胆红素正常者79例（16.0%）行心脏再同步治疗，高胆红素血症者25例（20.5%）行心脏再同步治疗。总计有188例（30.5%）出现了随访终点事件，其中106例胆红素正常，82例为高胆红素血症，见表2。
2.3独立预测因子
高胆红素、左室射血分数、NYHA分级及年龄均是不良预后的独立预测因子，高胆红素血症者全因死亡及心脏再同步治疗发生率增加8倍rHR（95%CI）：8.54（5.80～13.16），P<0.05；HR（95%CI）：8.29（5.66～11.80），P<0.05]。见表3。
2.4不同胆红素水平药物治疗对全因死亡率的影响
进一步研究抗心衰药物治疗对终点事件的影响，校正基线特征（年龄、性别、缺血性心肌病、心功能、LVEF和CRTD）后，与正常胆红素组比较，高胆红素血症组使用B受体阻滞剂使全因死亡率减少60%DJR（95%CI）：0.39（0.14～0.97），P<0.05]，全部终点事件减少70%[HR（95%CI）：0.30（0.15-0.72），P<0.05）]，且独立相关。应用ACEI、美托洛尔、地高辛药物者全因死亡减低且独立相关。地高辛与全因死亡增加3倍、全部终点事件发生率增加2倍及螺内酯和CCB与全因死亡及全部终点事件发生无关，见表4、5。
3讨论
我们发现，心衰高胆红素血症者常见，其发生率是12%，与全因死亡、心脏再同步治疗增加独立相关。与文献报道的高胆红素发生率相当间。高胆红素血症可能继发于静脉压升高和右室功能障碍，右室容量负荷增加导致肝淤血和肝功能障碍。右室收缩障碍是心衰患者死亡率增加的明显标志。在植入左室辅助装置时总胆红素已被纳入右心功能障碍的风险评分。静脉压升高和右室功能障碍者心衰症状重、活动量明显减少、NYHA分级差。虽然本文没有监测静脉压或右室功能障碍的血流动力学指标，但是我们的研究提示，与胆红素正常者比较高胆红素血症者NYHA分级较低且有更低的平均心功能。这个事实说明静脉压升高和右室功能障碍能代表高胆红素血症的病程发展。
本研究发现高胆红素血症的全因死亡率的独立预测因子与以前的研究相似。之前研究显示心衰患者胆红素每增加1 mg/dL，心血管事件死亡的危险增加90%，心衰住院患者胆红素每增加1个标准差，心血管事件死亡率增加20%。本研究是8倍，可能因我们观察的终点是全因死亡而不是心脏性死亡。有心衰高胆红素血症比胆红素正常者心脏再同步治疗需要增加，这一发现与早期研究报道相一致。
本研究显示，应用美托洛尔可减少心衰高胆红素者死率60%，全部终点事件减少70%，β受体阻滞剂的好处是显而易见的。虽然β受体阻滞剂治疗左心衰获益，但是对右心衰的作用仅仅是专家意见，很少有证据支持。所以不同病因及严重程度的心衰者应用B受体阻滞剂不一定有相同的获益。因此，一个简单的临床上容易获得的结果：相对稳定的总胆红素水平可能对于最佳选择β受体阻滞剂是一个有价值的指导。
本研究发现正常胆红素者应用地高辛增加全因死亡、心脏再同步治疗需要增加，可能是机会陸的。可能是重度心衰患者在应用地高辛时正性肌力作用获益多，当病情稳定后其副作用明显体现，风险大于获益。
综上所述，高胆红素血症与心衰全因死亡、心脏再同步治疗相关。在稳定期心衰患者，高胆红素血症可以看作是早期死亡、心脏再同步治疗的危险因子。早期使用β受体阻滞剂患者获益更多。