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随着主持工作领导的调整和专家组成员的扩充，出现了“外国上市品冒然拿来作为本项工作的参比制剂似有不妥”的一种倾向性意见，故到目前如何确立参比制剂仍是扑朔迷离。
现在看来，参比制剂的问题就像是卡在仿制药质量一致性评价（以下简称“一致性评价”）工作中的一根骨刺，吞吐之间，决定着这项工作的未来方向和预期效果。国内药品能否做参比制剂
对于是否允许国内制药企业的产品参与竞选，替代那些在国内没有上市原研药成为参比制剂，进入一致性评价工作，中检院曾经有明确的态度。在今年明举行的DIA会议上，当时负责一致性评价工作的林兰，向业内传递了中检院选择参比制剂的思路。
她表示，中检院将尽快完善《普通固体口服制剂溶出度试验技术指导原则》和《口服固体制剂参比制剂确立原则》，且在完成后上网公示征求意见。同时林兰强调指导原则中的参比制剂是指用于仿制药物的质量一致性评价的对照药物制剂，主要用于评价仿制药物的内在质量，遴选的对象包括原研品种或者限定来源的仿制品种等。对于限定来源的仿制品种，当时中检院给出的思路同药学对比研究用对照品的选择原则相同，都是选择在ICH成员国上市的药品作为参比制剂，例如由中检院负责制定评定方法的艾司唑仑片，因国内无原研药品上市，故拟定的参比制剂生产厂家是以色列制药公司梯瓦。
药学对比研究中，对照品的选择原则是首选原研药；若是无法获得原研药则选择质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品；如果上述路径都行不通，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量；当确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。
但在执行过程中，另一种思路被提了出来。“到底是将ICH国家上市的仿制药引入国内作为参比制剂还是选择国内厂家的产品作为参比制剂，这两种思路的争论随着工作的深入开展而日益激烈”一位参与一致性评价工作的专家表示。
《E药经理人》记者针对参比制剂选择思路变化的原因，邮件采访了中检院的另外一位专家，他的回复是：“我们专家组今年1月底开会时，针对参比制剂的确立，达成的共识是：如国内无原研制剂，应从国外主流市场获得，也就是林兰在DIA会议中讲到的内容。具体到各品种，可以通过查询《美国橙皮书——参比制剂目录》或《日本橙皮书》来确定，所以，中检院当时给出的各品种参比制剂皆是外国厂家。但随着主持工作领导的调整和专家组成员的扩充，出现了‘外国上市品冒然拿来作为本项工作的参比制剂似有不妥’的一种倾向性意见，故到目前如何确立参比制剂仍是扑朔迷离。”
溶出曲线标准之争
另外一个针对参比制剂的争论出现在已选定原研药作为对照品的评价品种上。此问题是伴随着一致性评价工作中药品评价方法的制定逐渐发现的。
一位不愿意具名的企业质检人员表示：“我们在市场上购买的已经在国内上市的原研药，出现了非常极端的情况，不只批间的体外溶出曲线不一致，即使同一包装内的药品，我们测定的结果也不尽相同。”
也就是说，一致性评价工作以原研药的体外溶出曲线作为评价质量一致性的主要标杆，但是这个标杆本身也出NT问题：有的原研产品不适合用体外溶出曲线去测定仿制药和原研药之间是否能够达到药学等效。
其实在一致性评价工作方案中，将体外溶出曲线作为衡量仿制药能否与原研药的质量一致是否合适，在此项开展之初就有异议，而执行过程中，发现原研药批问的体外溶出曲线不一致则证实了这种担心。
西安杨森药政法规事务部高级总监李卫平曾经多次表示过他对质量一致性评价这个提法的异议。他认为，质量一致应该建立在系统一致（例如GMP、环境保护、安全防护和药物警戒体系等一致性）、临床一致（例如疗效、生物利用度和说明书等一致性）和药学一致（例如含量、杂质、晶型、批间差、稳定性、体外溶出度等一致性）的基础上。而我国的GMP实施差异较大，企业的药物警戒体系、环保体系更是参差不齐，很多仿制药未经过生物等效评价，说明书内容又有差异。体外溶出曲线只是药学评价多个指标中的一项指标，单独拿出这个指标作为这次一致性评价的主要对比标准，有失偏颇。按照李卫平的思路，如果在仿制药质量一致性评价工作开展当初不把名字定义为质量一致性评价，而是溶出一致性评价；或者将工作做得更加全面，例如严格2010版GMP的实施，评价中加入企业不良反应体系和环保体系的评分，强制统一说明书，并且对于药物溶出、晶型、杂质、有效期等进行整体评价，也许之后中检院所面临的纠结和各种不能确定的问题都能够迎刃而解。
而一些专家则表示，对于口服固体制剂而言，溶出度试验是最为核心的评价指标，尤其是衡量仿制制剂多条体外溶出曲线与原研制剂是否一致的重要评价手段。因为多条体外溶出曲线是制剂各要素（原料药特性、辅料特性、制剂工艺、制剂设备、制剂人员等）综合呈现于外在的一种数据化微观表达，是内在品质呈现于外在的一种表象、映射和载体，所以对多条体外溶出曲线的测量能够达到一致性评价的目的。
也许就像这项工作整体遇到的尴尬一样，对于体外溶出曲线能否作为一致性评价的主要标准，“是‘屁股决定脑袋’，所处不同地位的人对此的解读完全不同。”一位接近药监系统的行业专家表示。
不过必须承认，在目前的情况下，若是以体外溶出曲线作为衡量仿制药与原研药质量一致的主要标准，最为关键的是要找到一种建立体外与体内相关度的公平、客观，且让行业人士都信服的方法。“这项工作如果按照以体外溶出曲线去测定仿制药与原研药的临床一致，那么具体的体外溶出曲线的测定方法怎么规定才合适，中检院需要拿出一套能够经得起推敲和检验的方案。因为从根本上说，国家进行这项工作想要达到的效果是体内的生物利用度一致，而非体外溶出曲线一致。”上述专家表示。 行政与技术难题
除此之外，这两种针对参比制剂的争议在执行中都需要面对一个非常难以解决的问题，一个来自行政，一个来自技术。
首先是行政管理权归属上的不明确。若是国内无原研上市的药品选择从国外引入，那么它面临的行政问题是，这些没有在国内上市的药品要通过什么渠道进入中国？其中不免需要药品注册部门的配合，但是在采访过程中，《E药经理人》得到的大部分回答都言语不详，其中的潜台词是，注册部门对于此事由于历史原因，态度非常慎重。
其实在更早的时候，坊间曾经传言，一致性评价工作本来是要由注册司牵头做，而且从专业性的角度来看，它们更合适。但或许注册司前瞻地预测到这项工作的开展要面对各种错综复杂的局面，再加上人手不足的限制，于是工作最终落在了中检院的头上。这些可以在一些文件中找到蛛丝马迹：最早的《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》及起草说明便是以注册司的名义发布的。
而从技术上看难题在于，若国内无原研的产品选择国内的产品作为参比制剂，就要解决如何确定一套客观、公正、合理的标准和方法来选择参比制剂。一位制药企业的研究院院长表示，为了能够成为参比制剂，很多大型的制药企业都在这上面花了不少心思。
成为参比制剂有着不言自明的利好：首先是在基药招标中，将成为企业竞标的巨大优势。《国家药品安全“十二五”规划》中明确规定，通过仿制药质量一致性评价的产品可以在招标、定价中给予一定的优惠政策。江苏最近出台的招标政策中就将这种理念贯穿其中：通过一致性评价的产品可以在招标中与原研药在同一质量层次中竞标。
而对于具备何种条件的产品可以作为参比制剂？“在《口服固体制剂参比制剂确立原则》公布之前一切都是未知数。”参与一致性评价评定方法制定的一位专家表示。不过一种“不放水”的思路是：若想要成为毫无异议的参比制剂，那么这一产品必须从头到尾按照新药研发的规则重新做一遍临床试验，拿出切实的证据来证明产品的安全、有效。若是只做生物等效性实验，从任何意义上讲，它都不具备作为参比制剂的条件，而且生物等效性实验，同样涉及到选择参比制剂的问题。
不过，在有的业内人士看来，成为参比制剂带来的也不都是利好，“参比制剂很容易成为其余制药企业，尤其是原研药厂攻击的靶子”。上述药企研究院院长表示：“设想若是被确立为参比制剂的药品，在之后的使用中被爆出存在质量问题，这家企业的市场表现将受到巨大的影响。另一方面，参比制剂出现质量问题对于一致性评价工作的现实效果也将产生巨大负面效应，这可以解读成为什么中检院对于参比制剂的选择思路慎之又慎的原因所在”。
现在看来，参比制剂的问题就像是卡在仿制药质量一致性评价（以下简称“一致性评价”）工作中的一根骨刺，吞吐之间，决定着这项工作的未来方向和预期效果。国内药品能否做参比制剂
对于是否允许国内制药企业的产品参与竞选，替代那些在国内没有上市原研药成为参比制剂，进入一致性评价工作，中检院曾经有明确的态度。在今年明举行的DIA会议上，当时负责一致性评价工作的林兰，向业内传递了中检院选择参比制剂的思路。
她表示，中检院将尽快完善《普通固体口服制剂溶出度试验技术指导原则》和《口服固体制剂参比制剂确立原则》，且在完成后上网公示征求意见。同时林兰强调指导原则中的参比制剂是指用于仿制药物的质量一致性评价的对照药物制剂，主要用于评价仿制药物的内在质量，遴选的对象包括原研品种或者限定来源的仿制品种等。对于限定来源的仿制品种，当时中检院给出的思路同药学对比研究用对照品的选择原则相同，都是选择在ICH成员国上市的药品作为参比制剂，例如由中检院负责制定评定方法的艾司唑仑片，因国内无原研药品上市，故拟定的参比制剂生产厂家是以色列制药公司梯瓦。
药学对比研究中，对照品的选择原则是首选原研药；若是无法获得原研药则选择质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品；如果上述路径都行不通，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量；当确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。
但在执行过程中，另一种思路被提了出来。“到底是将ICH国家上市的仿制药引入国内作为参比制剂还是选择国内厂家的产品作为参比制剂，这两种思路的争论随着工作的深入开展而日益激烈”一位参与一致性评价工作的专家表示。
《E药经理人》记者针对参比制剂选择思路变化的原因，邮件采访了中检院的另外一位专家，他的回复是：“我们专家组今年1月底开会时，针对参比制剂的确立，达成的共识是：如国内无原研制剂，应从国外主流市场获得，也就是林兰在DIA会议中讲到的内容。具体到各品种，可以通过查询《美国橙皮书——参比制剂目录》或《日本橙皮书》来确定，所以，中检院当时给出的各品种参比制剂皆是外国厂家。但随着主持工作领导的调整和专家组成员的扩充，出现了‘外国上市品冒然拿来作为本项工作的参比制剂似有不妥’的一种倾向性意见，故到目前如何确立参比制剂仍是扑朔迷离。”
溶出曲线标准之争
另外一个针对参比制剂的争论出现在已选定原研药作为对照品的评价品种上。此问题是伴随着一致性评价工作中药品评价方法的制定逐渐发现的。
一位不愿意具名的企业质检人员表示：“我们在市场上购买的已经在国内上市的原研药，出现了非常极端的情况，不只批间的体外溶出曲线不一致，即使同一包装内的药品，我们测定的结果也不尽相同。”
也就是说，一致性评价工作以原研药的体外溶出曲线作为评价质量一致性的主要标杆，但是这个标杆本身也出NT问题：有的原研产品不适合用体外溶出曲线去测定仿制药和原研药之间是否能够达到药学等效。
其实在一致性评价工作方案中，将体外溶出曲线作为衡量仿制药能否与原研药的质量一致是否合适，在此项开展之初就有异议，而执行过程中，发现原研药批问的体外溶出曲线不一致则证实了这种担心。
西安杨森药政法规事务部高级总监李卫平曾经多次表示过他对质量一致性评价这个提法的异议。他认为，质量一致应该建立在系统一致（例如GMP、环境保护、安全防护和药物警戒体系等一致性）、临床一致（例如疗效、生物利用度和说明书等一致性）和药学一致（例如含量、杂质、晶型、批间差、稳定性、体外溶出度等一致性）的基础上。而我国的GMP实施差异较大，企业的药物警戒体系、环保体系更是参差不齐，很多仿制药未经过生物等效评价，说明书内容又有差异。体外溶出曲线只是药学评价多个指标中的一项指标，单独拿出这个指标作为这次一致性评价的主要对比标准，有失偏颇。按照李卫平的思路，如果在仿制药质量一致性评价工作开展当初不把名字定义为质量一致性评价，而是溶出一致性评价；或者将工作做得更加全面，例如严格2010版GMP的实施，评价中加入企业不良反应体系和环保体系的评分，强制统一说明书，并且对于药物溶出、晶型、杂质、有效期等进行整体评价，也许之后中检院所面临的纠结和各种不能确定的问题都能够迎刃而解。
而一些专家则表示，对于口服固体制剂而言，溶出度试验是最为核心的评价指标，尤其是衡量仿制制剂多条体外溶出曲线与原研制剂是否一致的重要评价手段。因为多条体外溶出曲线是制剂各要素（原料药特性、辅料特性、制剂工艺、制剂设备、制剂人员等）综合呈现于外在的一种数据化微观表达，是内在品质呈现于外在的一种表象、映射和载体，所以对多条体外溶出曲线的测量能够达到一致性评价的目的。
也许就像这项工作整体遇到的尴尬一样，对于体外溶出曲线能否作为一致性评价的主要标准，“是‘屁股决定脑袋’，所处不同地位的人对此的解读完全不同。”一位接近药监系统的行业专家表示。
不过必须承认，在目前的情况下，若是以体外溶出曲线作为衡量仿制药与原研药质量一致的主要标准，最为关键的是要找到一种建立体外与体内相关度的公平、客观，且让行业人士都信服的方法。“这项工作如果按照以体外溶出曲线去测定仿制药与原研药的临床一致，那么具体的体外溶出曲线的测定方法怎么规定才合适，中检院需要拿出一套能够经得起推敲和检验的方案。因为从根本上说，国家进行这项工作想要达到的效果是体内的生物利用度一致，而非体外溶出曲线一致。”上述专家表示。 行政与技术难题
除此之外，这两种针对参比制剂的争议在执行中都需要面对一个非常难以解决的问题，一个来自行政，一个来自技术。
首先是行政管理权归属上的不明确。若是国内无原研上市的药品选择从国外引入，那么它面临的行政问题是，这些没有在国内上市的药品要通过什么渠道进入中国？其中不免需要药品注册部门的配合，但是在采访过程中，《E药经理人》得到的大部分回答都言语不详，其中的潜台词是，注册部门对于此事由于历史原因，态度非常慎重。
其实在更早的时候，坊间曾经传言，一致性评价工作本来是要由注册司牵头做，而且从专业性的角度来看，它们更合适。但或许注册司前瞻地预测到这项工作的开展要面对各种错综复杂的局面，再加上人手不足的限制，于是工作最终落在了中检院的头上。这些可以在一些文件中找到蛛丝马迹：最早的《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》及起草说明便是以注册司的名义发布的。
而从技术上看难题在于，若国内无原研的产品选择国内的产品作为参比制剂，就要解决如何确定一套客观、公正、合理的标准和方法来选择参比制剂。一位制药企业的研究院院长表示，为了能够成为参比制剂，很多大型的制药企业都在这上面花了不少心思。
成为参比制剂有着不言自明的利好：首先是在基药招标中，将成为企业竞标的巨大优势。《国家药品安全“十二五”规划》中明确规定，通过仿制药质量一致性评价的产品可以在招标、定价中给予一定的优惠政策。江苏最近出台的招标政策中就将这种理念贯穿其中：通过一致性评价的产品可以在招标中与原研药在同一质量层次中竞标。
而对于具备何种条件的产品可以作为参比制剂？“在《口服固体制剂参比制剂确立原则》公布之前一切都是未知数。”参与一致性评价评定方法制定的一位专家表示。不过一种“不放水”的思路是：若想要成为毫无异议的参比制剂，那么这一产品必须从头到尾按照新药研发的规则重新做一遍临床试验，拿出切实的证据来证明产品的安全、有效。若是只做生物等效性实验，从任何意义上讲，它都不具备作为参比制剂的条件，而且生物等效性实验，同样涉及到选择参比制剂的问题。
不过，在有的业内人士看来，成为参比制剂带来的也不都是利好，“参比制剂很容易成为其余制药企业，尤其是原研药厂攻击的靶子”。上述药企研究院院长表示：“设想若是被确立为参比制剂的药品，在之后的使用中被爆出存在质量问题，这家企业的市场表现将受到巨大的影响。另一方面，参比制剂出现质量问题对于一致性评价工作的现实效果也将产生巨大负面效应，这可以解读成为什么中检院对于参比制剂的选择思路慎之又慎的原因所在”。