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摘要： 胃食管反流病（GERD）是临床上常见的消化系统疾病，目前其发病机制尚不完全清楚。研究发现GERD与消化道微生态存在明显的相关性。GERD患者的食管菌群存在明显改变，GERD與小肠细菌过度增长（SIBO）、肠道微生态也有密切联系。消化道微生态改变可通过激活免疫炎性反应，影响胃食管动力，提高内脏敏感度等多种机制，参与GERD的病理生理过程。该文就GERD与消化道微生态的关系作一综述。
关键词： 胃食管反流病;消化道微生态;相关性
【中图分类号】R47 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）09-311-02
胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃、十二指肠内容物反流进入食管、口腔（包括喉部）或肺所致的不适症状和（或）并发症[1]，临床上GERD可分为非糜烂性反流病（NERD）、反流性食管炎（RE）、Barrett食管（BE）。GERD发病率呈逐年上升趋势[2]，但其发病机制尚不完全清楚，目前认为涉及物理、化学、精神和神经等多方面因素[3]。近年来随着新一代测序技术和宏基因组研究以及生物信息学的发展，人们对消化道微生物组学的研究不断深入。越来越多的证据表明消化道微生态对维持机体的健康至关重要，而消化道微生态紊乱与多种疾病密切相关，并影响疾病的治疗[4]。随着对消化道微生态的深入研究，人们逐渐认识到GERD与消化道微生态存在明显的相关性，本文就相关研究进展作一综述。
1 GERD与食管微生态
GERD的发病机制主要与下食管括约肌（1ower esophageal sphincter，LES）压力下降、一过性LES松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESR）、胃排空障碍等因素有关。近年的研究发现，食管微生态与上述发病机制存在相关性。随着微生物宏基因技术和生物信息学的发展，通过微生物（主要是细菌和真菌）基因组学的探索，使人类从一个更新的视角去观察、分析微生态，使微生态研究推进了一大步。Yang等[5]采用16S rDNA高通量测序分析技术对食管微生态进行了探究，具体可将食管菌群分成2类：I型和Ⅱ型，其中I型主要为革兰阳性菌，以厚壁菌门为主;Ⅱ型主要为革兰阴性菌，包含了拟杆菌门、变形菌门、梭杆菌门、螺旋体门。研究发现I型和Ⅱ型微生物群种类及数目在健康食管和疾病状态下的食管分布存在差异。正常的食管主要贮存I型微生物。Ⅱ型微生物主要与食管疾病的状态有关，如食管炎、Barrett食管。Yang等[6]通过对菌群的分析发现，类型Ⅱ细菌中革兰染色阴性细菌组成占53.4%，类型I细菌中革兰染色阴性细菌只占14.9%。脂多糖（1ipopolysac charities，LPS）是革兰阴性细菌主要的外膜结构，LPS可通过激活Toll样受体4（Toll-like receptors4，TLR4）进而直接激活下游NF-JcB炎症反应通路;或者通过诱导炎症细胞产生白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-a（TNF-a），后者通过与细胞因子受体结合间接激活食管上皮细胞NF-KB炎症反应通路[7]。NF-KB参与细胞炎症反应以及免疫应答，与GERD的发生与进展密切相关。
2 GERD与胃内微生态
胃是人类重要的的容量器官、消化器官，由于胃壁细胞分泌大量胃酸的原因，胃内的pH一般维持在1.3～1.8，这样特殊的酸性环境下，曾令人们认为胃内几乎不可能存在微生物。然而，随着生物科学技术的进步，人们对胃内微生态的认识不断更新。通过基因测序，Bik等[8]发现胃内菌群共有128个种系型，分属于8个门，其中优势菌群占5个门，分别是拟杆菌门、厚壁菌门、梭杆菌门、放线菌门和变形菌门。在胃内微生态中，幽门螺杆菌（Hp）感染与慢性胃炎、胃溃疡等消化道疾病关系密切。研究发现其与GERD也存在一定的相关性。2000年，Haruma K等[9]调查发现，反流性食管炎患者与无症状对照组受试者相比，Hp感染率更低，分别为41%、76%（P<0.01），并且年龄越大差异越明显，在>60岁的研究对象中Hp感染率分别为29%、85%。李强等[10]通过对80例GERD患者的Hp感染情况分析发现，Hp感染可能对GERD发生有一定保护作用。但仍有报道认为GERD患者的Hp感染率与非GERD患者无异，Hp感染与GERD及Barrett食管的发生无明显关系。例如，Ott等[11]通过一项随机对照试验发现，Hp根除成功与否对1年内GERD的发病率无明显影响。由于我国是胃癌高发国家，故我国推荐根除Hp[12]。也有一些学者研究发现，Hp感染与胃排空存在关系。胃排空障碍是GERD的发病机制之一，有研究显示，约33%的GERD患者餐后2h胃内容量超过正常人，而餐后4h则有26%的患者超过正常人[13]。目前国内外对Hp感染与胃排空的关系尚无统一认识，亦有学者认为Hp感染并不影响GERD患者的胃动[14]。
3 GERD与肠道微生态
肠道微生态系统是人体最大的微生态系统，包含500～1000种不同的类型。按照细胞数量计算，细胞总量几乎是人体自身细胞的10倍。按照编码的基因数量计算，至少是人体自身基因数量的100倍[15]。肠道与食管在解剖上并不直接相连，然而肠道菌群却与GERD存在着直接或者间接的联系。Pimentel等[16]在实验研究中发现，动物小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）时，肠道内产生的甲烷可减缓小肠的运输，影响胃排空。胃排空障碍可导致或加重胃食管反流。Kim等[17]通过临床对照研究发现，糜烂性食管炎（erosive esophagitis，EE）患者SIBO的发生率更高，姚佳等[18]通过临床对照研究发现反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）组和健康对照组中SIBO者所占比例分别为75%/（55/78）、6.7%（2/30），差异有统计学意义（P<0.01）。 4.消化道微生态在GERD病理生理机制中的潜在作用
4.1激活免疫炎性反应
炎性因子介导的食管黏膜炎性损伤是GERD发病的重要病理生理机制。Blackett等[19]的研究显示，GERD和BE患者中革兰阴性弯曲杆菌的富集增高，而弯曲杆菌的定植会导致炎性因子白细胞介素-18（IL-18）表达显著升高。可见，消化道微生态紊乱可通过激活炎性反应通路导致食管黏膜损伤，其作用机制可能为：胃食管反流使食管下段黏膜环境改变，革兰阴性菌由于对酸性环境和胆盐的敏感度较低，致使其数量增加，同时其细菌胞壁成分脂多糖（LPS）也相应增多[20]。LPS会激活食管上皮细胞T01l样受体4（TLR4），通过TLR4/核因子-KB（NF-KB）信号通路，刺激产生炎性因子，进而引起强烈的炎性反应[21]。而炎性反应反过来又可能通过一些尚不完全了解的机制（如炎性反应引起的硝酸盐增加可能促进兼性厌氧菌的富集）导致微生态改变，从而引发菌群失调-炎性反应-菌群失调的恶性循环[22]。
4.2影响胃食管动力
胃食管动力异常是GERD重要的病理生理机制。研究发现，IJS与LES静息压的下降密切相关，且存在剂量依赖性，还与胃排空延迟相关，这两个因素均可导致GERD的持续和恶化[20]。相关机制可能是：LPS增多激活TLR4/NF-JcB信号通路，上调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，导致一氧化氮（NO）合成增多，从而引起LES的异常松弛;NF-KB途径的激活还可影响COX-2的产生，延迟胃排空[23]。肠道菌群紊乱可影响5-羟色胺（5-HT）等神经递质的产生。研究发现，无菌小鼠血浆5-HT水平明显降低，这可以通过梭状芽孢杆菌代谢生成的scFA进行纠正[24]。然而，微生态紊乱引起的神经递质改变对GERD的发生、发展是否有显著的临床影响仍需更多的研究来进一步证明。
4.3提高内脏敏感度
食管内脏高敏感与GERD反流症状密切相关。食管内脏高敏感表现为食管对酸或机械性扩张的敏感度升高，对疼痛刺激的阈值降低，轻度的食管刺激即可表现出典型的反酸、烧心症状。肠道菌群可通过“微生物-脑-肠轴”影响内脏神经调控机制，参与内脏高敏感的发生[25]。研究发现无菌小鼠表现出内脏超敏及疼痛阈值降低，而行菌群移植后無菌小鼠可恢复正常的内脏敏感度，疼痛阈值升高[26]。消化道微生态改变如何影响食管内脏敏感度，进而引起或加重GERD症状，目前国内外关于这方面的研究报道尚少，相关研究有待开展。
5结语
GERD与消化道微生态存在诸多联系，消化道菌群数量庞大，其具体组成及相互之问、与宿主之间的联系错综复杂。消化道微生态改变可通过激活免疫炎性反应通路，影响食管及胃肠动力，增加食管内脏敏感度等多种机制参与GERD的病理生理过程。然而，目前GERD与消化道微生态关系的研究仍存在许多空白与不足：GERD与肠道微生态直接的相关性研究不足;消化道微生态在GERD病理生理机制中的潜在作用尚未明确等。这些问题需要更多的研究来进一步证实与阐明。深化GERD与消化道微生态相关性的研究，探索GERD发病相关的特定菌群，进而通过调整消化道微生态来治疗GERD，有可能成为治疗GERD的新思路与新方法。
参考文献：
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关键词： 胃食管反流病;消化道微生态;相关性
【中图分类号】R47 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）09-311-02
胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃、十二指肠内容物反流进入食管、口腔（包括喉部）或肺所致的不适症状和（或）并发症[1]，临床上GERD可分为非糜烂性反流病（NERD）、反流性食管炎（RE）、Barrett食管（BE）。GERD发病率呈逐年上升趋势[2]，但其发病机制尚不完全清楚，目前认为涉及物理、化学、精神和神经等多方面因素[3]。近年来随着新一代测序技术和宏基因组研究以及生物信息学的发展，人们对消化道微生物组学的研究不断深入。越来越多的证据表明消化道微生态对维持机体的健康至关重要，而消化道微生态紊乱与多种疾病密切相关，并影响疾病的治疗[4]。随着对消化道微生态的深入研究，人们逐渐认识到GERD与消化道微生态存在明显的相关性，本文就相关研究进展作一综述。
1 GERD与食管微生态
GERD的发病机制主要与下食管括约肌（1ower esophageal sphincter，LES）压力下降、一过性LES松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESR）、胃排空障碍等因素有关。近年的研究发现，食管微生态与上述发病机制存在相关性。随着微生物宏基因技术和生物信息学的发展，通过微生物（主要是细菌和真菌）基因组学的探索，使人类从一个更新的视角去观察、分析微生态，使微生态研究推进了一大步。Yang等[5]采用16S rDNA高通量测序分析技术对食管微生态进行了探究，具体可将食管菌群分成2类：I型和Ⅱ型，其中I型主要为革兰阳性菌，以厚壁菌门为主;Ⅱ型主要为革兰阴性菌，包含了拟杆菌门、变形菌门、梭杆菌门、螺旋体门。研究发现I型和Ⅱ型微生物群种类及数目在健康食管和疾病状态下的食管分布存在差异。正常的食管主要贮存I型微生物。Ⅱ型微生物主要与食管疾病的状态有关，如食管炎、Barrett食管。Yang等[6]通过对菌群的分析发现，类型Ⅱ细菌中革兰染色阴性细菌组成占53.4%，类型I细菌中革兰染色阴性细菌只占14.9%。脂多糖（1ipopolysac charities，LPS）是革兰阴性细菌主要的外膜结构，LPS可通过激活Toll样受体4（Toll-like receptors4，TLR4）进而直接激活下游NF-JcB炎症反应通路;或者通过诱导炎症细胞产生白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-a（TNF-a），后者通过与细胞因子受体结合间接激活食管上皮细胞NF-KB炎症反应通路[7]。NF-KB参与细胞炎症反应以及免疫应答，与GERD的发生与进展密切相关。
2 GERD与胃内微生态
胃是人类重要的的容量器官、消化器官，由于胃壁细胞分泌大量胃酸的原因，胃内的pH一般维持在1.3～1.8，这样特殊的酸性环境下，曾令人们认为胃内几乎不可能存在微生物。然而，随着生物科学技术的进步，人们对胃内微生态的认识不断更新。通过基因测序，Bik等[8]发现胃内菌群共有128个种系型，分属于8个门，其中优势菌群占5个门，分别是拟杆菌门、厚壁菌门、梭杆菌门、放线菌门和变形菌门。在胃内微生态中，幽门螺杆菌（Hp）感染与慢性胃炎、胃溃疡等消化道疾病关系密切。研究发现其与GERD也存在一定的相关性。2000年，Haruma K等[9]调查发现，反流性食管炎患者与无症状对照组受试者相比，Hp感染率更低，分别为41%、76%（P<0.01），并且年龄越大差异越明显，在>60岁的研究对象中Hp感染率分别为29%、85%。李强等[10]通过对80例GERD患者的Hp感染情况分析发现，Hp感染可能对GERD发生有一定保护作用。但仍有报道认为GERD患者的Hp感染率与非GERD患者无异，Hp感染与GERD及Barrett食管的发生无明显关系。例如，Ott等[11]通过一项随机对照试验发现，Hp根除成功与否对1年内GERD的发病率无明显影响。由于我国是胃癌高发国家，故我国推荐根除Hp[12]。也有一些学者研究发现，Hp感染与胃排空存在关系。胃排空障碍是GERD的发病机制之一，有研究显示，约33%的GERD患者餐后2h胃内容量超过正常人，而餐后4h则有26%的患者超过正常人[13]。目前国内外对Hp感染与胃排空的关系尚无统一认识，亦有学者认为Hp感染并不影响GERD患者的胃动[14]。
3 GERD与肠道微生态
肠道微生态系统是人体最大的微生态系统，包含500～1000种不同的类型。按照细胞数量计算，细胞总量几乎是人体自身细胞的10倍。按照编码的基因数量计算，至少是人体自身基因数量的100倍[15]。肠道与食管在解剖上并不直接相连，然而肠道菌群却与GERD存在着直接或者间接的联系。Pimentel等[16]在实验研究中发现，动物小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）时，肠道内产生的甲烷可减缓小肠的运输，影响胃排空。胃排空障碍可导致或加重胃食管反流。Kim等[17]通过临床对照研究发现，糜烂性食管炎（erosive esophagitis，EE）患者SIBO的发生率更高，姚佳等[18]通过临床对照研究发现反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）组和健康对照组中SIBO者所占比例分别为75%/（55/78）、6.7%（2/30），差异有统计学意义（P<0.01）。 4.消化道微生态在GERD病理生理机制中的潜在作用
4.1激活免疫炎性反应
炎性因子介导的食管黏膜炎性损伤是GERD发病的重要病理生理机制。Blackett等[19]的研究显示，GERD和BE患者中革兰阴性弯曲杆菌的富集增高，而弯曲杆菌的定植会导致炎性因子白细胞介素-18（IL-18）表达显著升高。可见，消化道微生态紊乱可通过激活炎性反应通路导致食管黏膜损伤，其作用机制可能为：胃食管反流使食管下段黏膜环境改变，革兰阴性菌由于对酸性环境和胆盐的敏感度较低，致使其数量增加，同时其细菌胞壁成分脂多糖（LPS）也相应增多[20]。LPS会激活食管上皮细胞T01l样受体4（TLR4），通过TLR4/核因子-KB（NF-KB）信号通路，刺激产生炎性因子，进而引起强烈的炎性反应[21]。而炎性反应反过来又可能通过一些尚不完全了解的机制（如炎性反应引起的硝酸盐增加可能促进兼性厌氧菌的富集）导致微生态改变，从而引发菌群失调-炎性反应-菌群失调的恶性循环[22]。
4.2影响胃食管动力
胃食管动力异常是GERD重要的病理生理机制。研究发现，IJS与LES静息压的下降密切相关，且存在剂量依赖性，还与胃排空延迟相关，这两个因素均可导致GERD的持续和恶化[20]。相关机制可能是：LPS增多激活TLR4/NF-JcB信号通路，上调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，导致一氧化氮（NO）合成增多，从而引起LES的异常松弛;NF-KB途径的激活还可影响COX-2的产生，延迟胃排空[23]。肠道菌群紊乱可影响5-羟色胺（5-HT）等神经递质的产生。研究发现，无菌小鼠血浆5-HT水平明显降低，这可以通过梭状芽孢杆菌代谢生成的scFA进行纠正[24]。然而，微生态紊乱引起的神经递质改变对GERD的发生、发展是否有显著的临床影响仍需更多的研究来进一步证明。
4.3提高内脏敏感度
食管内脏高敏感与GERD反流症状密切相关。食管内脏高敏感表现为食管对酸或机械性扩张的敏感度升高，对疼痛刺激的阈值降低，轻度的食管刺激即可表现出典型的反酸、烧心症状。肠道菌群可通过“微生物-脑-肠轴”影响内脏神经调控机制，参与内脏高敏感的发生[25]。研究发现无菌小鼠表现出内脏超敏及疼痛阈值降低，而行菌群移植后無菌小鼠可恢复正常的内脏敏感度，疼痛阈值升高[26]。消化道微生态改变如何影响食管内脏敏感度，进而引起或加重GERD症状，目前国内外关于这方面的研究报道尚少，相关研究有待开展。
5结语
GERD与消化道微生态存在诸多联系，消化道菌群数量庞大，其具体组成及相互之问、与宿主之间的联系错综复杂。消化道微生态改变可通过激活免疫炎性反应通路，影响食管及胃肠动力，增加食管内脏敏感度等多种机制参与GERD的病理生理过程。然而，目前GERD与消化道微生态关系的研究仍存在许多空白与不足：GERD与肠道微生态直接的相关性研究不足;消化道微生态在GERD病理生理机制中的潜在作用尚未明确等。这些问题需要更多的研究来进一步证实与阐明。深化GERD与消化道微生态相关性的研究，探索GERD发病相关的特定菌群，进而通过调整消化道微生态来治疗GERD，有可能成为治疗GERD的新思路与新方法。
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