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摘 要：阿维菌素是一种高效、低毒、安全的驱虫药，属十六元大环内酯类化合物，在市场上占有较大的销售份额。其在农畜业生产中发挥重要作用的同时也对生态环境造成越来越严重的威胁。虽然阿维菌素类药物对多种生物类群均有毒副作用，但从已发布的研究结果来看，水生生物对该类制剂最为敏感，因此仅就阿维菌素对水生生物的毒理学研究进展作一综述。
关键词：阿维菌素；作用机理；毒性；中毒症状
中图分类号 R151.3 文献标识码 A 文章编号 1007-7731（2013）20-29-05
阿维菌素类（Avermectin，AVM）是1976年发现的由链霉菌（Streptomycesa vermitilis）产生的一组大环内酯类抗生素，包含有8种结构相似的天然组分，其中最具活性作用的是Avermectin B1（阿维菌素B1，又称abamectin），商品化的AVM即为B1a（≥80%）与B1b（≤20%）的混合物。近年来，利用天然AVM组分为母体化合物进行结构改造，得到了多种衍生物，如Ivermectin（伊维菌素，IVM）、Evermectin benzoate、Doramectin（多拉菌素）等。Ivermectin可以为多种动物杀灭线虫和外寄生虫，Abamectin和Evermectin benzoate则作为杀虫剂主要用于农业生产。目前该类制剂是世界范围内通用的使用量最大的农畜两用抗生素[1]。
AVMs具有以下特点：（1）抗虫谱广：对寄生于动物的绝大多数线虫和节肢动物有很强的杀灭作用，也包括对环境中的多种节肢动物有很强的杀灭作用。（2）活性高：有效浓度在ng级。（3）给药后，AVMs在体内代谢很少，大部分以原形形式通过胆汁、粪便排泄出体外。（4）进入环境中的AVMs能残留较长时间[2]。
由AVMs类药物的作用特点可知，此类药物多数经生物体的代谢转化以后，主要以原形形式通过粪便排出体外，且在环境中残留期长，因此极易对非靶生物的生存造成威胁。此外链霉菌产生的代谢产物除了主要成分阿维菌素外，还包括一些没有鉴定出来的其他产物，这些成分不明的副产物的作用机制还不明确，其对生物有机体的作用尚未可知。
越来越多的毒理学工作者和临床医生报道，阿维菌素类药物的正常使用（通过环境残留）或过度大量使用可引起多种生物类群如细菌、土壤无脊椎动物、水生生物、哺乳动物和禽类的中毒反应，严重的可直接导致非靶生物死亡。目前，AVMs类药物对非靶生物的毒性作用已引起学者们的广泛关注[2-3]。
虽然AVMs类药物对多种生物类群均有毒副作用，但从已发布的研究结果来看，水生生物对该类制剂最为敏感，因此笔者仅就阿维菌素对水生生物的毒理学研究进展作一综述。
1 阿维菌素的作用机理
神经递质按照功能大致可分为兴奋性神经递质和抑制性神经递质两大类。γ-氨基丁酸是一种抑制性神经递质。由γ-氨基丁酸介导的神经冲动传递过程如下：当神经冲动到达突触前膜时，突触小泡释放γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸与突触后膜上的神经元或肌肉细胞内的受体结合，导致抑制性突触后电位的发生，即导致突触后膜上的氯离子通道大量开放，氯离子大量释放，从而使得突触后膜上的神经元或肌细胞的细胞膜发生超极化，即产生抑制作用，阻断神经冲动的继续传导或肌细胞的兴奋。早期的研究认为AVM可作用于γ-氨基丁酸门控的氯离子通道。其可能的机制有以下2种说法：（1）AVM作为受体激动剂直接与通道蛋白结合，从而导致通道的大量开放，氯离子大量内流，导致突触后膜神经细胞或效应器细胞发生抑制；（2）AVM可以刺激γ-氨基丁酸的大量释放，后者导致通道大量开放，从而出现下游的抑制效应。后来发现，谷氨酸门控的氯离子通道可能是AVM更重要的靶点。在浓度水平较小时，AVM类药物可以导致与γ-氨基丁酸不相关的氯离子通道的开放，这种开放与谷氨酸有关，通过调节谷氨酸门控的氯离子通道的开放，使氯离子大量内流，使效应细胞处于超极化的抑制状态，从而导致神经冲动的传导障碍或肌肉的麻痹[4]。
这种理论后来得到了实验研究证据的支持。例如对线虫的一项实验发现，谷氨酸门控的氯离子通道与AVM的作用机理密切相关。当使与谷氨酸门控的氯离子通道有关的基因发生突变丧失功能作用后，发现线虫可以耐受高浓度的伊维菌素。这项研究结果表明，AVM作用的更重要的靶点是谷氨酸门控的氯离子通道，而不是γ-氨基丁酸门控的氯离子通道[5]。
因为体内外的大多数寄生虫的外周神经系统中存在谷氨酸门控的氯离子通道和γ-氨基丁酸门控的氯离子通道，因此AVM类药物具有可以麻痹虫体体壁的作用。除此之外，AVM类药物还可作用于寄生虫的咽部，使该部位的肌肉处于抑制状态，丧失运动功能，从而使虫体不能进食，处于饥饿状态。综上所述，AVM类药物可导致靶生物的神经冲动传导发生障碍，肌细胞丧失运动能力，靶生物表现为不能运动和进食，从而达到致死效果[5]。
在哺乳动物中，γ-氨基丁酸门控的氯离子通道主要存在于中枢神经系统内。在正常的药物剂量浓度范围内，AVM类药物不易透过血脑屏障，也就是说在不过量用药的情况下，AVM类药物是不易进入哺乳动物中枢神经系统的。而且，哺乳动物体内缺乏谷氨酸门控的氯离子通道，因此，AVM类药物对哺乳动物来说是比较安全的一种抗虫药物[6]。
2 阿维菌素的毒性
2.1 急性毒性 在查阅文献的基础上，我们对AVM类药物致部分水生生物的急性毒性作用的情况进行了归纳总结，详情参见表1。由整理结果可见，AVM类药物对水生生物具有强烈的毒性作用，且以剧毒和高毒的致毒程度居多。在我们所统计的多种水生生物中，相对比较而言，藻类、虾和蚌类对AVM类药物的敏感性要高于鱼类，即AVM类药物对这些物种的生存胁迫最为严峻。同时，多篇文献中还提到在水产养殖中尽量避免或严格禁止使用AVM类药物作为抗生素用于水产品的病虫害防治工作。 2.2 慢性毒性 国内关于AVM对水生生物慢性毒性作用的研究较急性毒性要少得多，这些研究局限于少数物种，尚未形成规模，且多以亚慢性毒性居多。刘少颖等人[32]对AVM等杀虫剂引起的大型溞慢性毒性进行了研究报道。实验发现，在21d的染毒实验中AVM对实验溞的LC50值为0.08（0.07～0.10）μg/L，0.1μg/L和0.2μg/L的作用浓度对大型溞具有60%以上的致死作用。0.2μg/L的AVM作用7d后大型溞的死亡率开始明显上升，到第10d即达到60%，到第13d时实验溞的死亡率超过80%，染毒16d时实验溞的死亡率接近100%。
AVM染毒可导致水生动物体内的抗氧化酶和解毒酶系的活性发生变化。如陈家长等人先后对AVM染毒导致的鲤鱼过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽-S-转移酶（GSTs）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性变化进行了研究报道。实验共设0、3.2、5.6、7.5、10.0和18.0μg/L等6个试验浓度，分别在染毒1、2、4、7、10、14、20和30d（即恢复实验第10d）采集鱼体的肝胰脏组织和肌肉组织进行蛋白含量测定和酶的活力分析。低剂量（3.2μg/L）对鲤鱼肝胰脏组织CAT活性没有显著影响，中剂量（5.6和7.5μg/L）和高剂量（10.0和18.0μg/L）可显著改变CAT活性，且酶的活性变化基本上呈现先升高后降低的趋势。2个中剂量组在染毒中期，即10～14d时对酶的诱导作用达到最高峰，而高剂量组则在染毒第2d即对酶活达到最大诱导峰值，而在随后的时间里CAT被抑制，且随着时间的延长抑制作用逐渐增强。肝胰脏组织中谷胱甘肽-S-转移酶（GSTs）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性变化基本上也遵循类似的规律。与肝胰脏组织相比，肌肉组织上述酶的活性变化要微弱得多，提示肝胰脏组织对AVM染毒具有良好的响应[34-35]。严海娟等人[15]利用AVM对锦鲫进行了急性和慢性毒性研究，检测了脑组织中乙酰胆碱酯酶（AchE）和羧酸酯酶（CarE）的变化情况。实验周期为28d，分别取96h半数致死浓度的1/10、1/20和1/50作为作用浓度，于实验的第1、3、5、7、14和21d采样检测。结果发现AVM对2种代谢解毒酶均表现为抑制作用。其中，高剂量对酶的抑制效果最明显，使AchE的抑制率达到50%，CarE的抑制率达到35%，但低剂量和中剂量对上述2种酶也具有明显的抑制作用。酶活的变化呈现出良好的时间-效应关系，即随着染毒时间的延长，2种酶的活性抑制率逐渐升高并在染毒21d时达到最大抑制率。王海潮等人[36]研究了AVM对青蟹血液中酚氧化酶（PO）的影响，实验设定了从1.0～500μg/mL的10个检测浓度。结果发现AVM对青蟹PO活性的影响具有明显的剂量-效应差异，具体表现为当药物质量浓度较高时抑制PO的活性，如当剂量为500μg/mL时AVM对青蟹PO的抑制率为79.14%，随着作用剂量的降低，抑制率也逐渐降低；而低质量浓度的AVM（≤15μg/mL）则对PO表现出增强作用，即低剂量的AVM对青蟹具有免疫促进作用。
2.3 特殊毒性 国内关于AVM对水生生物特殊毒性作用的研究较少，仅见少量报道，且局限于生殖和发育毒性研究。如邴欣[37]等人以雄性金鱼为实验动物，研究了AVM的环境雌激素活性和生殖毒性。结果表明AVM对雄性金鱼无诱导产生卵黄原蛋白的作用，可能没有环境雌激素作用。但AVM暴露可导致实验鱼的生殖腺指数发生显著变化，抑制生殖腺组织中γ-谷氨酰胺转移酶活性，即AVM可能会导致鱼类生殖能力下降。另一项对雄性鲤鱼的实验研究也得到类似的结论[19]。在3.2～5.6μg/L的剂量范围内，AVM长期暴露可抑制雄性鲤鱼血清雌二醇的合成，且存在剂量-效应关系；但在此剂量范围以外，抑制作用消失。结果提示：AVM长期小剂量暴露可能会通过降低雄鱼雌二醇合成量的方式对鱼类产生生殖毒性。
AVM对鱼类以外的其他水生生物也表现出损伤生殖机能的毒性作用。当使用AVM对大型溞进行长期暴露时，与对照组相比，母溞的第一次产卵时间显著缩短；第一次的产卵量显著降低；幼溞与母溞的比率显著降低；平均胎数显著降低；幼体的体长显著缩短[32]。
AVM对水生生物发育毒性的研究仅见孙雪峰的报道。研究考察了包括AVM在内的12种常见农药在低浓度条件下对光棘球海胆（Strongylocentrotus nudus）胚胎发育的毒性作用。实验选择受精膜举起期、2细胞时期、上浮囊胚期和棱柱幼体期等4个发育时期进行观察。在0.01mg/L的剂量作用下，AVM急性暴露可在受精膜举起期对海胆的胚胎发育产生致死作用，而在2细胞期、上浮囊胚期和棱柱幼体期则与胚胎的致死率呈现负相关[38]。AVM对海胆的胚胎发育具有低剂量毒物的刺激作用。
3 阿维菌素的中毒症状
3.1 鱼类 鱼类阿维菌素中毒的临床症状不尽相同，但也表现出一定的规律性，神经性中毒症状明显。如在中毒初期有短暂的异常兴奋表现，在受到刺激后会快速游动，随着中毒时间的延长，大部分鱼类表现出共济失调症状，如身体不能保持平衡，运动不协调，游动速度逐渐变慢，反应变得迟钝，呼吸越来越困难，鳃盖外张。到最后身体静止，不再游动，直至死亡（如斑马鱼、草鱼、鲫鱼、鲤鱼、鲢鱼、食蚊鱼、胭脂鱼等）。中毒后有些种类的鱼体色会发生改变，有的颜色变深或变黑（如鲢、银鲫、麦穗鱼、鲤鱼、中华鰟鮍、胭脂鱼），有的颜色会变浅或变淡（如草鱼），提示AVM可能对受试鱼的内分泌功能产生了影响[13]。有些种类的鱼呈现出体表粘液分泌增加的症状，如江黄颡鱼、中华鰟鮍和草鱼[13，21，24]。还有的鱼内脏出血或腹腔积液，如经剖检发现中毒鲫鱼肾脏出血、黄鳝肠壁和内脏充血、草鱼腹腔内有黄色粘液[13，15，26]。
3.2 甲壳动物 虾类的中毒症状与鱼类相似，神经系统功能紊乱明显，如动物中毒初期表现为躁动不安，快速、无定向游动；随后游泳时不能保持平衡，没有方向感，游泳速度逐渐变缓，反应变得迟钝。最后停止游动，沉入水底，呈现麻痹昏迷状态，对外来刺激丧失反应性，随后死亡。青虾在中毒死亡时也出现与鱼类相类似的体色改变现象，由正常体色变为灰白色[28-29，33]。中华绒螯蟹的幼蟹中毒后运动行为异常，部分幼蟹出现昏迷反应，即使昏迷个体被重新投放入清水中苏醒后也仍然表现为运动异常[22]。 3.3 软体动物 三角帆蚌幼蚌中毒后腹足的运动变得越来越缓慢，闭壳肌逐渐丧失功能，心率变慢，对外界刺激无反应，直至最后张壳死亡[31]。尖膀胱螺等螺类在刚刚中毒时对刺激反应迅速，随着时间的推移，对刺激反应越来越慢，最后不再运动。在低剂量AVM处理组可见螺吐出丝状粘液，悬于药液中[30]。
4 研究展望
虽然AVM被称为是一种新型的生物源绿色农畜两用杀虫剂，但随着该制剂在农业及畜牧业生产中的大量应用，其所引发的环境污染越来越严重。另据报道，2003年，国外的AVM生产线基本已停产，目前我国已转变成全世界AVM类药物的主要生产国，这意味着生产过程中产生的废弃菌体及污水将进一步恶化AVM的环境残留。然而前期的文献检索表明，目前国内关于AVM毒理学的研究报道尚比较缺乏，且主要集中于水生生物和家畜（中毒多为过量用药导致，因此笔者未对其进行综述）。而对其他生物类群，如对环境污染有强烈敏感性的鸟类，可能与AVM直接接触的土壤无脊椎动物以及两栖动物则几乎没有报道。为了更加科学评价AVM的安全性，丰富AVM生态毒理学内容，应该大规模开展包括水生生物在内的多种生物类群的AVM毒理学研究工作，为AVM类药物科学使用提供参考借鉴。
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（责编：徐世红）
关键词：阿维菌素；作用机理；毒性；中毒症状
中图分类号 R151.3 文献标识码 A 文章编号 1007-7731（2013）20-29-05
阿维菌素类（Avermectin，AVM）是1976年发现的由链霉菌（Streptomycesa vermitilis）产生的一组大环内酯类抗生素，包含有8种结构相似的天然组分，其中最具活性作用的是Avermectin B1（阿维菌素B1，又称abamectin），商品化的AVM即为B1a（≥80%）与B1b（≤20%）的混合物。近年来，利用天然AVM组分为母体化合物进行结构改造，得到了多种衍生物，如Ivermectin（伊维菌素，IVM）、Evermectin benzoate、Doramectin（多拉菌素）等。Ivermectin可以为多种动物杀灭线虫和外寄生虫，Abamectin和Evermectin benzoate则作为杀虫剂主要用于农业生产。目前该类制剂是世界范围内通用的使用量最大的农畜两用抗生素[1]。
AVMs具有以下特点：（1）抗虫谱广：对寄生于动物的绝大多数线虫和节肢动物有很强的杀灭作用，也包括对环境中的多种节肢动物有很强的杀灭作用。（2）活性高：有效浓度在ng级。（3）给药后，AVMs在体内代谢很少，大部分以原形形式通过胆汁、粪便排泄出体外。（4）进入环境中的AVMs能残留较长时间[2]。
由AVMs类药物的作用特点可知，此类药物多数经生物体的代谢转化以后，主要以原形形式通过粪便排出体外，且在环境中残留期长，因此极易对非靶生物的生存造成威胁。此外链霉菌产生的代谢产物除了主要成分阿维菌素外，还包括一些没有鉴定出来的其他产物，这些成分不明的副产物的作用机制还不明确，其对生物有机体的作用尚未可知。
越来越多的毒理学工作者和临床医生报道，阿维菌素类药物的正常使用（通过环境残留）或过度大量使用可引起多种生物类群如细菌、土壤无脊椎动物、水生生物、哺乳动物和禽类的中毒反应，严重的可直接导致非靶生物死亡。目前，AVMs类药物对非靶生物的毒性作用已引起学者们的广泛关注[2-3]。
虽然AVMs类药物对多种生物类群均有毒副作用，但从已发布的研究结果来看，水生生物对该类制剂最为敏感，因此笔者仅就阿维菌素对水生生物的毒理学研究进展作一综述。
1 阿维菌素的作用机理
神经递质按照功能大致可分为兴奋性神经递质和抑制性神经递质两大类。γ-氨基丁酸是一种抑制性神经递质。由γ-氨基丁酸介导的神经冲动传递过程如下：当神经冲动到达突触前膜时，突触小泡释放γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸与突触后膜上的神经元或肌肉细胞内的受体结合，导致抑制性突触后电位的发生，即导致突触后膜上的氯离子通道大量开放，氯离子大量释放，从而使得突触后膜上的神经元或肌细胞的细胞膜发生超极化，即产生抑制作用，阻断神经冲动的继续传导或肌细胞的兴奋。早期的研究认为AVM可作用于γ-氨基丁酸门控的氯离子通道。其可能的机制有以下2种说法：（1）AVM作为受体激动剂直接与通道蛋白结合，从而导致通道的大量开放，氯离子大量内流，导致突触后膜神经细胞或效应器细胞发生抑制；（2）AVM可以刺激γ-氨基丁酸的大量释放，后者导致通道大量开放，从而出现下游的抑制效应。后来发现，谷氨酸门控的氯离子通道可能是AVM更重要的靶点。在浓度水平较小时，AVM类药物可以导致与γ-氨基丁酸不相关的氯离子通道的开放，这种开放与谷氨酸有关，通过调节谷氨酸门控的氯离子通道的开放，使氯离子大量内流，使效应细胞处于超极化的抑制状态，从而导致神经冲动的传导障碍或肌肉的麻痹[4]。
这种理论后来得到了实验研究证据的支持。例如对线虫的一项实验发现，谷氨酸门控的氯离子通道与AVM的作用机理密切相关。当使与谷氨酸门控的氯离子通道有关的基因发生突变丧失功能作用后，发现线虫可以耐受高浓度的伊维菌素。这项研究结果表明，AVM作用的更重要的靶点是谷氨酸门控的氯离子通道，而不是γ-氨基丁酸门控的氯离子通道[5]。
因为体内外的大多数寄生虫的外周神经系统中存在谷氨酸门控的氯离子通道和γ-氨基丁酸门控的氯离子通道，因此AVM类药物具有可以麻痹虫体体壁的作用。除此之外，AVM类药物还可作用于寄生虫的咽部，使该部位的肌肉处于抑制状态，丧失运动功能，从而使虫体不能进食，处于饥饿状态。综上所述，AVM类药物可导致靶生物的神经冲动传导发生障碍，肌细胞丧失运动能力，靶生物表现为不能运动和进食，从而达到致死效果[5]。
在哺乳动物中，γ-氨基丁酸门控的氯离子通道主要存在于中枢神经系统内。在正常的药物剂量浓度范围内，AVM类药物不易透过血脑屏障，也就是说在不过量用药的情况下，AVM类药物是不易进入哺乳动物中枢神经系统的。而且，哺乳动物体内缺乏谷氨酸门控的氯离子通道，因此，AVM类药物对哺乳动物来说是比较安全的一种抗虫药物[6]。
2 阿维菌素的毒性
2.1 急性毒性 在查阅文献的基础上，我们对AVM类药物致部分水生生物的急性毒性作用的情况进行了归纳总结，详情参见表1。由整理结果可见，AVM类药物对水生生物具有强烈的毒性作用，且以剧毒和高毒的致毒程度居多。在我们所统计的多种水生生物中，相对比较而言，藻类、虾和蚌类对AVM类药物的敏感性要高于鱼类，即AVM类药物对这些物种的生存胁迫最为严峻。同时，多篇文献中还提到在水产养殖中尽量避免或严格禁止使用AVM类药物作为抗生素用于水产品的病虫害防治工作。 2.2 慢性毒性 国内关于AVM对水生生物慢性毒性作用的研究较急性毒性要少得多，这些研究局限于少数物种，尚未形成规模，且多以亚慢性毒性居多。刘少颖等人[32]对AVM等杀虫剂引起的大型溞慢性毒性进行了研究报道。实验发现，在21d的染毒实验中AVM对实验溞的LC50值为0.08（0.07～0.10）μg/L，0.1μg/L和0.2μg/L的作用浓度对大型溞具有60%以上的致死作用。0.2μg/L的AVM作用7d后大型溞的死亡率开始明显上升，到第10d即达到60%，到第13d时实验溞的死亡率超过80%，染毒16d时实验溞的死亡率接近100%。
AVM染毒可导致水生动物体内的抗氧化酶和解毒酶系的活性发生变化。如陈家长等人先后对AVM染毒导致的鲤鱼过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽-S-转移酶（GSTs）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性变化进行了研究报道。实验共设0、3.2、5.6、7.5、10.0和18.0μg/L等6个试验浓度，分别在染毒1、2、4、7、10、14、20和30d（即恢复实验第10d）采集鱼体的肝胰脏组织和肌肉组织进行蛋白含量测定和酶的活力分析。低剂量（3.2μg/L）对鲤鱼肝胰脏组织CAT活性没有显著影响，中剂量（5.6和7.5μg/L）和高剂量（10.0和18.0μg/L）可显著改变CAT活性，且酶的活性变化基本上呈现先升高后降低的趋势。2个中剂量组在染毒中期，即10～14d时对酶的诱导作用达到最高峰，而高剂量组则在染毒第2d即对酶活达到最大诱导峰值，而在随后的时间里CAT被抑制，且随着时间的延长抑制作用逐渐增强。肝胰脏组织中谷胱甘肽-S-转移酶（GSTs）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性变化基本上也遵循类似的规律。与肝胰脏组织相比，肌肉组织上述酶的活性变化要微弱得多，提示肝胰脏组织对AVM染毒具有良好的响应[34-35]。严海娟等人[15]利用AVM对锦鲫进行了急性和慢性毒性研究，检测了脑组织中乙酰胆碱酯酶（AchE）和羧酸酯酶（CarE）的变化情况。实验周期为28d，分别取96h半数致死浓度的1/10、1/20和1/50作为作用浓度，于实验的第1、3、5、7、14和21d采样检测。结果发现AVM对2种代谢解毒酶均表现为抑制作用。其中，高剂量对酶的抑制效果最明显，使AchE的抑制率达到50%，CarE的抑制率达到35%，但低剂量和中剂量对上述2种酶也具有明显的抑制作用。酶活的变化呈现出良好的时间-效应关系，即随着染毒时间的延长，2种酶的活性抑制率逐渐升高并在染毒21d时达到最大抑制率。王海潮等人[36]研究了AVM对青蟹血液中酚氧化酶（PO）的影响，实验设定了从1.0～500μg/mL的10个检测浓度。结果发现AVM对青蟹PO活性的影响具有明显的剂量-效应差异，具体表现为当药物质量浓度较高时抑制PO的活性，如当剂量为500μg/mL时AVM对青蟹PO的抑制率为79.14%，随着作用剂量的降低，抑制率也逐渐降低；而低质量浓度的AVM（≤15μg/mL）则对PO表现出增强作用，即低剂量的AVM对青蟹具有免疫促进作用。
2.3 特殊毒性 国内关于AVM对水生生物特殊毒性作用的研究较少，仅见少量报道，且局限于生殖和发育毒性研究。如邴欣[37]等人以雄性金鱼为实验动物，研究了AVM的环境雌激素活性和生殖毒性。结果表明AVM对雄性金鱼无诱导产生卵黄原蛋白的作用，可能没有环境雌激素作用。但AVM暴露可导致实验鱼的生殖腺指数发生显著变化，抑制生殖腺组织中γ-谷氨酰胺转移酶活性，即AVM可能会导致鱼类生殖能力下降。另一项对雄性鲤鱼的实验研究也得到类似的结论[19]。在3.2～5.6μg/L的剂量范围内，AVM长期暴露可抑制雄性鲤鱼血清雌二醇的合成，且存在剂量-效应关系；但在此剂量范围以外，抑制作用消失。结果提示：AVM长期小剂量暴露可能会通过降低雄鱼雌二醇合成量的方式对鱼类产生生殖毒性。
AVM对鱼类以外的其他水生生物也表现出损伤生殖机能的毒性作用。当使用AVM对大型溞进行长期暴露时，与对照组相比，母溞的第一次产卵时间显著缩短；第一次的产卵量显著降低；幼溞与母溞的比率显著降低；平均胎数显著降低；幼体的体长显著缩短[32]。
AVM对水生生物发育毒性的研究仅见孙雪峰的报道。研究考察了包括AVM在内的12种常见农药在低浓度条件下对光棘球海胆（Strongylocentrotus nudus）胚胎发育的毒性作用。实验选择受精膜举起期、2细胞时期、上浮囊胚期和棱柱幼体期等4个发育时期进行观察。在0.01mg/L的剂量作用下，AVM急性暴露可在受精膜举起期对海胆的胚胎发育产生致死作用，而在2细胞期、上浮囊胚期和棱柱幼体期则与胚胎的致死率呈现负相关[38]。AVM对海胆的胚胎发育具有低剂量毒物的刺激作用。
3 阿维菌素的中毒症状
3.1 鱼类 鱼类阿维菌素中毒的临床症状不尽相同，但也表现出一定的规律性，神经性中毒症状明显。如在中毒初期有短暂的异常兴奋表现，在受到刺激后会快速游动，随着中毒时间的延长，大部分鱼类表现出共济失调症状，如身体不能保持平衡，运动不协调，游动速度逐渐变慢，反应变得迟钝，呼吸越来越困难，鳃盖外张。到最后身体静止，不再游动，直至死亡（如斑马鱼、草鱼、鲫鱼、鲤鱼、鲢鱼、食蚊鱼、胭脂鱼等）。中毒后有些种类的鱼体色会发生改变，有的颜色变深或变黑（如鲢、银鲫、麦穗鱼、鲤鱼、中华鰟鮍、胭脂鱼），有的颜色会变浅或变淡（如草鱼），提示AVM可能对受试鱼的内分泌功能产生了影响[13]。有些种类的鱼呈现出体表粘液分泌增加的症状，如江黄颡鱼、中华鰟鮍和草鱼[13，21，24]。还有的鱼内脏出血或腹腔积液，如经剖检发现中毒鲫鱼肾脏出血、黄鳝肠壁和内脏充血、草鱼腹腔内有黄色粘液[13，15，26]。
3.2 甲壳动物 虾类的中毒症状与鱼类相似，神经系统功能紊乱明显，如动物中毒初期表现为躁动不安，快速、无定向游动；随后游泳时不能保持平衡，没有方向感，游泳速度逐渐变缓，反应变得迟钝。最后停止游动，沉入水底，呈现麻痹昏迷状态，对外来刺激丧失反应性，随后死亡。青虾在中毒死亡时也出现与鱼类相类似的体色改变现象，由正常体色变为灰白色[28-29，33]。中华绒螯蟹的幼蟹中毒后运动行为异常，部分幼蟹出现昏迷反应，即使昏迷个体被重新投放入清水中苏醒后也仍然表现为运动异常[22]。 3.3 软体动物 三角帆蚌幼蚌中毒后腹足的运动变得越来越缓慢，闭壳肌逐渐丧失功能，心率变慢，对外界刺激无反应，直至最后张壳死亡[31]。尖膀胱螺等螺类在刚刚中毒时对刺激反应迅速，随着时间的推移，对刺激反应越来越慢，最后不再运动。在低剂量AVM处理组可见螺吐出丝状粘液，悬于药液中[30]。
4 研究展望
虽然AVM被称为是一种新型的生物源绿色农畜两用杀虫剂，但随着该制剂在农业及畜牧业生产中的大量应用，其所引发的环境污染越来越严重。另据报道，2003年，国外的AVM生产线基本已停产，目前我国已转变成全世界AVM类药物的主要生产国，这意味着生产过程中产生的废弃菌体及污水将进一步恶化AVM的环境残留。然而前期的文献检索表明，目前国内关于AVM毒理学的研究报道尚比较缺乏，且主要集中于水生生物和家畜（中毒多为过量用药导致，因此笔者未对其进行综述）。而对其他生物类群，如对环境污染有强烈敏感性的鸟类，可能与AVM直接接触的土壤无脊椎动物以及两栖动物则几乎没有报道。为了更加科学评价AVM的安全性，丰富AVM生态毒理学内容，应该大规模开展包括水生生物在内的多种生物类群的AVM毒理学研究工作，为AVM类药物科学使用提供参考借鉴。
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（责编：徐世红）