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【摘要】非酒精性脂肪性肝病（ non_alcohol ic fatty liver disease，NAFLD）发病率呈明显上升趋势，它已成为一种全球最常见慢性肝病。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）除了肝脏本身并发症外，还与严重的系统后果有关。 经常与糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、代谢综合征等并存。同型半胱氨酸（ homocvsteine，HCY）是多种代谢性、功能性疾病重要、独立的危险因子，如：动脉粥样硬化、冠心病、高血压等。可能是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一个新的重要危险因素。研究非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与同型半胱氨酸（ HCY）的关系及可能机制，可提高临床医师对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的重视，加强管理，以改善患者预后。本文将重点阐述同型半胱氨酸（HCY）与非酒精性脂肪肝（NAFLD）的关系。
【关键词】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）;同型半胱氨酸（HCY）;高同型半胱氨酸血症（HHCY））;心血管疾病（CVD）;胰岛素抵抗（IR）;代谢综合征（ MS）
【中图分类号】R574
【文献标识码】A
【文章编号】2107-2306（2018） 05-015-02
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver d isease，NAFLD）是一种没有过量饮酒和其他明确的损肝因素的情况下肝脏发生的以肝脏实质细胞内脂肪过度沉积为特征的临床病理综合征。近些年来，随着人民生活水平的不断提高、NAFLD的患病率正逐年升高，已经成为引起慢性肝脏损害的主要病因之一。我国部分地区健康体检发现，其患病率为15.5%- 33 .9%，而且以男性患者多见。并且其患病率仍在逐年增加。NAFLD与胰岛素抵抗（in sulln re sistance，IR）、氧化应激关系密切，与葡萄糖耐受不良、血脂异常同时并存，被视为代谢综合征血（metabolic svndrome，M S）的肝脏表现。同型半胱氨酸（hom ocyste ine，HCY）是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。肝脏在HCY的代谢过程中起着核心作用，因此，肝损伤可能影响HCY水平。越来越多的研究就发现，NAFLD患者的血浆HCY水平升高，认为HCY可能是NAFLD的一个新的重要的危险因素。然而，只有少数研究探讨了HCY与NAFLD之间的联系，而答案仍然存在争议。随着NAFLD的发病率升高，NAFLD与HCY的相关性越来越引起人们的关注。现就NAFLD与HCY的关系及可能机制进行阐述。
一、HCY的来源及代谢
HCY是一种含硫非必需氨基酸，它是蛋氨酸循环的正常代谢产物，体内不能合成，是能量代谢和许多需甲基化反应的重要中间产物。HCY在体内主要有2种代谢途径：（1）重甲基化途径：大约50*的HCY以维生素B12作为辅助因子，在蛋氨酸合成酶的催化下，与5一甲基四氢叶酸合成蛋氨酸，再次进行甲基化过程;（2）转硫途径：另外约50%Hcv在胱硫醚-B-合成酶及辅酶5一磷酸吡哆醛（维生素B6的活化形式）参与下，与丝氨酸缩合成胱硫醚。胱硫醚在胱硫醚-γ-裂解酶作用下断裂成半胱氨酸和α-酮丁酸，最后HCY转化为谷胱甘肽或硫酸盐经尿排出体外。当HCY代谢受阻，HCY就在细胞内积聚，并进入血液循环导致血中HCY含量增高，形成高同型半胱氨酸血症（hype rh om ocy s te in em ia，HHCY））.
二、HCY与心血管疾病的关系
HCY水平的升高与心血管疾病（card iovasculard isease，CVD）的发生具有很强的关联性。自1969年McCully报道了HHCY与动脉粥样硬化相关后，大量的研究表明HHCY是动脉粥样硬化的独立危险因子。HCY还可降低一氧化氮生物利用度，形成HCY硫内酯导致脂代谢紊乱等而参与动脉粥样硬化的发生。E stegh am a ti等通过对5893份社区居民随访8.5年的研究发现，HCY可以作为冠心病的独立预测因子，并且与代谢综合征尤其是收缩压密切相关，他们的协同作用可以增加对冠心病风险的预测价值。因此，HCY与心血管疾病（CVD）密切相关。
三、NAFLD的疾病谱及其与心血管疾病的关系
NAFLD的临床表现可以从简单的脂肪变性，到肝细胞的损害及非酒精性脂肪性肝炎（NASH），再进一步发展为纤维化、肝硬化等。NAFLD经常与糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、代谢综合征等并存，這也是心血管疾病（CVD）共同的危险因素。在NAFLD患者中，心血管疾病（CVD）的危险因素，例如高弗雷明汉风险评分，颈动脉内膜一媒体厚度，冠状动脉钙化，都有相当大的提高。而且NAFLD已被广泛接受，显著提高心血管疾病（CVD）的发病率和死亡率。所以，从NAFLD促进动脉粥样硬化的作用更强烈表明了它与冠心病的关系。
鉴于以上NAFLD与心血管疾病（CVD）的关系，及HCY与心血管疾病（CVD）的密切关系，我们应对NAFLD与HCY的关系进行进一步的研究和探讨。
四、HCY与NAFLD的关系及可能机制
HCY主要在肝脏进行合成和分解，其中8 5%的HCY转硫化作用在肝脏中进行。因此，当HCY代谢途径受阻，就在细胞内聚集，并进入血液循环，导致血中HCY浓度增高，形成HHCY血症。所以在肝损伤的情况下，血清HCY水平的改变可能发生。另一方面，HHCY也会反过来促进肝损害的进展。另一项基于8项研究（6个横截面和2个病例对照），共计935名参与者（397例NAFLD病例和538例对照）的荟萃研究也表明NAFLD患者血清HCY水平升高，NAFLD与HHCY正相关。HCY影响NAFLD的机制目前尚不明确，可能的机制为：（1）氧化应激机制。在大鼠体内化学诱导的HHCY血症不仅会引起氧化应激和纤维化，还会引起肝脏的炎性浸润。血浆HCY水平的升高可能使超氧化物合成增加，酶基因突变，提高内质网应激对肝脏产生损伤。（2）微血栓机制。对NAFLD的大鼠肝窦的超微结构研究发现，存在内皮细胞损失，炎性细胞附壁、肝窦周胶原纤维大量沉积及微血栓形成：这提示NAFLD的发病可能与微血栓的形成相关。 （3）脂质代谢机制。HHCY血症可同时引起脂质代谢紊乱，加强LDL-C的自身氧化，而氧化的LDL-C能够影响NO的合成及凝血酶调节蛋白的活性，最终导致内皮功能进一步损伤。而且，HCY在代谢过程中可自身氧化生成H202和氧自由基，能够在血管内皮细胞表面和血浆中脂蛋白颗粒启动脂质过氧化（LP），因此HHCY可能还参与了NAFLD发病的二次打击过程，加剧了肝脏的脂肪变性。
五、小结
NAFLD的发病是一个极为复杂的过程，涉及因素多，如脂质代谢异常、胰岛素抵抗、氧化应激、葡萄糖耐受不良等。HCY可能是NAFLD的一个新的重要危险因素。但NAFLD与HCY两者的关系仍不明确，国内外所做的相关研究都存在一定的局限性，比如（1）：NAFLD的诊断常采用经济的B超检查，而评估NAFLD金标准的肝脏穿刺检查却未被使用，这在一定程度上影响了试验的精确程度。 （2）两者关系的研究仍缺乏大规模的数据和包含更多变量的试验。但随着许多新技术、新方法及治疗药物的不断出现，NAFLD和HCY的关系会更明确。或许以后可以通过检测HCY来筛选NAFLD，这样NAFLD的诊断会更加简便、准确，治疗也会更加有效。
【关键词】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）;同型半胱氨酸（HCY）;高同型半胱氨酸血症（HHCY））;心血管疾病（CVD）;胰岛素抵抗（IR）;代谢综合征（ MS）
【中图分类号】R574
【文献标识码】A
【文章编号】2107-2306（2018） 05-015-02
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver d isease，NAFLD）是一种没有过量饮酒和其他明确的损肝因素的情况下肝脏发生的以肝脏实质细胞内脂肪过度沉积为特征的临床病理综合征。近些年来，随着人民生活水平的不断提高、NAFLD的患病率正逐年升高，已经成为引起慢性肝脏损害的主要病因之一。我国部分地区健康体检发现，其患病率为15.5%- 33 .9%，而且以男性患者多见。并且其患病率仍在逐年增加。NAFLD与胰岛素抵抗（in sulln re sistance，IR）、氧化应激关系密切，与葡萄糖耐受不良、血脂异常同时并存，被视为代谢综合征血（metabolic svndrome，M S）的肝脏表现。同型半胱氨酸（hom ocyste ine，HCY）是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。肝脏在HCY的代谢过程中起着核心作用，因此，肝损伤可能影响HCY水平。越来越多的研究就发现，NAFLD患者的血浆HCY水平升高，认为HCY可能是NAFLD的一个新的重要的危险因素。然而，只有少数研究探讨了HCY与NAFLD之间的联系，而答案仍然存在争议。随着NAFLD的发病率升高，NAFLD与HCY的相关性越来越引起人们的关注。现就NAFLD与HCY的关系及可能机制进行阐述。
一、HCY的来源及代谢
HCY是一种含硫非必需氨基酸，它是蛋氨酸循环的正常代谢产物，体内不能合成，是能量代谢和许多需甲基化反应的重要中间产物。HCY在体内主要有2种代谢途径：（1）重甲基化途径：大约50*的HCY以维生素B12作为辅助因子，在蛋氨酸合成酶的催化下，与5一甲基四氢叶酸合成蛋氨酸，再次进行甲基化过程;（2）转硫途径：另外约50%Hcv在胱硫醚-B-合成酶及辅酶5一磷酸吡哆醛（维生素B6的活化形式）参与下，与丝氨酸缩合成胱硫醚。胱硫醚在胱硫醚-γ-裂解酶作用下断裂成半胱氨酸和α-酮丁酸，最后HCY转化为谷胱甘肽或硫酸盐经尿排出体外。当HCY代谢受阻，HCY就在细胞内积聚，并进入血液循环导致血中HCY含量增高，形成高同型半胱氨酸血症（hype rh om ocy s te in em ia，HHCY））.
二、HCY与心血管疾病的关系
HCY水平的升高与心血管疾病（card iovasculard isease，CVD）的发生具有很强的关联性。自1969年McCully报道了HHCY与动脉粥样硬化相关后，大量的研究表明HHCY是动脉粥样硬化的独立危险因子。HCY还可降低一氧化氮生物利用度，形成HCY硫内酯导致脂代谢紊乱等而参与动脉粥样硬化的发生。E stegh am a ti等通过对5893份社区居民随访8.5年的研究发现，HCY可以作为冠心病的独立预测因子，并且与代谢综合征尤其是收缩压密切相关，他们的协同作用可以增加对冠心病风险的预测价值。因此，HCY与心血管疾病（CVD）密切相关。
三、NAFLD的疾病谱及其与心血管疾病的关系
NAFLD的临床表现可以从简单的脂肪变性，到肝细胞的损害及非酒精性脂肪性肝炎（NASH），再进一步发展为纤维化、肝硬化等。NAFLD经常与糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、代谢综合征等并存，這也是心血管疾病（CVD）共同的危险因素。在NAFLD患者中，心血管疾病（CVD）的危险因素，例如高弗雷明汉风险评分，颈动脉内膜一媒体厚度，冠状动脉钙化，都有相当大的提高。而且NAFLD已被广泛接受，显著提高心血管疾病（CVD）的发病率和死亡率。所以，从NAFLD促进动脉粥样硬化的作用更强烈表明了它与冠心病的关系。
鉴于以上NAFLD与心血管疾病（CVD）的关系，及HCY与心血管疾病（CVD）的密切关系，我们应对NAFLD与HCY的关系进行进一步的研究和探讨。
四、HCY与NAFLD的关系及可能机制
HCY主要在肝脏进行合成和分解，其中8 5%的HCY转硫化作用在肝脏中进行。因此，当HCY代谢途径受阻，就在细胞内聚集，并进入血液循环，导致血中HCY浓度增高，形成HHCY血症。所以在肝损伤的情况下，血清HCY水平的改变可能发生。另一方面，HHCY也会反过来促进肝损害的进展。另一项基于8项研究（6个横截面和2个病例对照），共计935名参与者（397例NAFLD病例和538例对照）的荟萃研究也表明NAFLD患者血清HCY水平升高，NAFLD与HHCY正相关。HCY影响NAFLD的机制目前尚不明确，可能的机制为：（1）氧化应激机制。在大鼠体内化学诱导的HHCY血症不仅会引起氧化应激和纤维化，还会引起肝脏的炎性浸润。血浆HCY水平的升高可能使超氧化物合成增加，酶基因突变，提高内质网应激对肝脏产生损伤。（2）微血栓机制。对NAFLD的大鼠肝窦的超微结构研究发现，存在内皮细胞损失，炎性细胞附壁、肝窦周胶原纤维大量沉积及微血栓形成：这提示NAFLD的发病可能与微血栓的形成相关。 （3）脂质代谢机制。HHCY血症可同时引起脂质代谢紊乱，加强LDL-C的自身氧化，而氧化的LDL-C能够影响NO的合成及凝血酶调节蛋白的活性，最终导致内皮功能进一步损伤。而且，HCY在代谢过程中可自身氧化生成H202和氧自由基，能够在血管内皮细胞表面和血浆中脂蛋白颗粒启动脂质过氧化（LP），因此HHCY可能还参与了NAFLD发病的二次打击过程，加剧了肝脏的脂肪变性。
五、小结
NAFLD的发病是一个极为复杂的过程，涉及因素多，如脂质代谢异常、胰岛素抵抗、氧化应激、葡萄糖耐受不良等。HCY可能是NAFLD的一个新的重要危险因素。但NAFLD与HCY两者的关系仍不明确，国内外所做的相关研究都存在一定的局限性，比如（1）：NAFLD的诊断常采用经济的B超检查，而评估NAFLD金标准的肝脏穿刺检查却未被使用，这在一定程度上影响了试验的精确程度。 （2）两者关系的研究仍缺乏大规模的数据和包含更多变量的试验。但随着许多新技术、新方法及治疗药物的不断出现，NAFLD和HCY的关系会更明确。或许以后可以通过检测HCY来筛选NAFLD，这样NAFLD的诊断会更加简便、准确，治疗也会更加有效。