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【摘要】慢性心力衰竭（CHF）是大多数心血管疾病的最终发展阶段，患者主要表现为呼吸困难、乏力及体液潴留等，具有持续性特点。针对该病的诊断，现临床主要以病史、临床表现、影像学检查及血清学指标等为主，其中血清学指标不仅可用于CHF的筛查及诊断，还可评估病情严重程度，早期监测可为临床治疗方案的选择提供可靠依据。以往诊断筛查CHF的血清学指标主要包括B型利钠肽（BNP）或N末端B型利钠肽原（NT-proBNP），但部分研究指出其影响因素较多，敏感度有待提高。因此，寻找特异性及敏感度均理想的新型血清学指标为CHF诊断及预后评估提供可靠依据，对临床用药治疗具有重要意义。本文就近年来临床新型血清学指标的研究进展进行综述。
【关键词】慢性心力衰竭；血清学指标；生物学标志物；诊断；预后评估
【中图分类号】R541.【文献标识码】A.【文章编号】2096-5249（2021）10-0190-03
心力衰竭（HF）于临床并不属于疾病的一种，其是心脏疾病发展的最终阶段，患者主要表现为呼吸困难、乏力、水肿等，不仅影响循环系统，还可能造成肝肾功能不全，严重者危及生命[1]。其中慢性心力衰竭（CHF）占主要部分，我国2003年调查显示35～74岁的人群中HF患病率为0.9%，而国外患病率为1.5%～2.0%，需引起重视[2]。
目前，临床针对CHF的诊断及筛选主要以超声心电图、X射线等为主，并结合其临床症状判断，但该方法受客观条件影响较大，考虑CHF的发病机制较为复杂，伴有多种生物学标志物的变化，因此，早期监测相关血清学指标对患者病情评估意义重大[3]。随着病理生理学的不断发展，诸多新型标志物逐渐得到广泛关注，本研究就其CHF新型血清学指标的研究及临床应用予以综述。
1 血清学指标类型
CHF是HF最常见的类型，临床可通过对相关血清学指标的检测，从而辅助诊断或评估其预后。根据CHF的病理学机制，可将其分为氧化应激、神经内分泌激活、心肌细胞损伤、炎症反应、肾功能异常及基质重塑等[4]，而本研究选取与其有关且较为经典的新型血清学指标热休克蛋白70（HSP70）、血清钙结合蛋白B（S100B）、可溶性人基质裂解素2（sST2）、心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、血清趋化素（Chemerin）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）。通过分析这些血清学指标变化，对CHF的早期诊断、预后评估、心衰程度等均有指导意义。
2 血清学指标
2.1 HSP
HSP在临床上也称应激蛋白，广泛存在于微生物到人类的不同物种内，当有机体暴露于高温或其他应激条件时，其自身表达增高，抵抗外界应激反应[5]。此类蛋白是一组分子结构、生化性质等均保守的蛋白，临床根据其分子大小，分为HSP100，HSP90，HSP70，HSP60、小分子热休克蛋白（sHSPs）5种，其中HSP70占主要部分，且在HSP家族中最为保守[6]。
现代医学针对该蛋白的研究不断深入，部分报道显示其与HF存在明确关系，在CHF影响下，患者血管紧张素和去甲肾上腺素等均显著升高，进而诱导HSP70的表达，刘佼磊等[7]学者认为老年心力衰竭患者多合并肺部感染、心脏瓣膜病等其他疾病，这类患者中NT-proBNP水平多与心衰程度无显著相关性，而通过研究CHF患者血清HSP70水平与心衰程度的关系，结果显示其随着心衰程度的加重而明显升高，证实其是反映心功能受损的敏感指标。
目前，该血清学指标的研究尚处于起步阶段，在临床用于评估CHF预后及药物治疗疗效的报道较为鲜少，其为数不多的研究中杜蕊等[8]学者通过观察HSP70的表达来评估真武汤对心力衰竭大鼠心肌的保护作用，结果显示真武汤治疗后的大鼠其体内HSP70显著增高，证实HSP70水平确可反应心肌超微结构的改善。考虑可能是因为HSP70具有抑制心肌细胞凋亡的作用，可参与细胞功能的调节，进而对应激诱导的细胞损伤具有理想的修復效果[9]。田倪妮等[10]学者通过观察长期CHF患者心肌HSP70水平的表达，发现其机体内HSP70减少，考虑其反应存在钝化，其保护心肌细胞的作用随心功能的恶化逐渐减弱，其作用机制尚不明确。
2.2 S100B
S100B作为钙离子结合蛋白的一种，在S100家族中活性最强，其结构由1条ɑ链和一条或两条β链共同组成，具有螺旋-环-螺旋结构，是一种二聚体蛋白，且还可形成四聚体、六聚体等，在激活糖基化终末产物中起到重要作用[11]。该血清学指标多表达于星状胶质细胞、少突胶质细胞等，正常生理状态下心肌细胞中的水平极低，但发生心衰或心肌梗死后，其水平则异常升高，而高浓度的S100B可与激活糖基化终末产物结合进而促进细胞凋亡[12]。
以往该指标水平常被应用于神经系统疾病的评估中，后来随着研究的不断深入，诸多学者亦发现其在CHF患者中的水平变化同样具有重要价值[13]。朱黎[14]学者研究中发现S100B水平参与了心衰的病程演变，可作为评估心功能及心衰程度的重要指标。陈跃武等[15]学者将CHF患者按照心功能分级，结果发现CHF患者血清中S100B水平较健康人群明显更高，且随心功能等级的升高而升高，当S100B水平达到90.20 ng/L时，CHF患者出现心血管不良事件的敏感性及特异性较高。该血清指标对CHF患者心肌细胞的作用一方面来自于对细胞内钙离子浓度的抑制作用，进而降低心肌收缩力；另一方面来自对蛋白激酶C磷酸化、心肌细胞肌球蛋白重链等的阻滞效果，进而对心肌肥厚起到负反馈调剂作用，共同加速心衰进程，临床早期监测该指标水平可有效预判高风险心衰人群[16]。
2.3 sST2
Toll样受体（TLR）家族在模式识别受体（PRR）中占主要部分，同样是白细胞介素-1的受体家族的主要成员，而ST2作为其中一种，其基因表达产物中ST2L可通过与白细胞介素-33特异性结合，进而起到抑制心肌细胞肥大、抗心肌纤维化等作用，而CHF患者心脏负荷增加，另一种基因表达产物sST2水平则显著提高，阻止ST2L与白细胞介素-33的结合，进而加重心肌坏死[17]。 中华医学会心血管病学分会在2018年颁布的《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中将sST2纳入新型诊断CHF的血清学标志物之中。彭剑桥[18]研究认为sST2与NT-proBNP联合检测可提高心衰诊断效能，sST2水平随心功能分级的增加而显著上升，可反映心肌重塑并评估CHF严重程度[19]。此外，闫福堂等[20]学者研究中显示，sST2水平与BNP水平呈显著正相关，且诊断HF的敏感度为83%，特异性为71%。
2.4 H-FABP
H-FABP是近年来心血管疾病筛查及诊断研究中应用得到广泛关注的一种指标，其在心脏受损时大量分泌并进入血液循环，临床可用于评估心肌受损程度，杨应军等[21]学者通过观察CHF患者出院后20个月的情况，发现H-FABP水平阳性的患者其病死率及二次住院率明显更高，是不良事件的危险因素。而钟凌等[22]学者通过Kaplan-Meier曲线下评估，发现不同H-FABP水平的HF患者其生存率存在明显差异，提示该血清学指标还可用于重症HF患者的死亡风险评估。另外，丁琳等[23]学者还发现其与高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）及NTproBNP联合检测灵敏度可高达85.11%，较单独检测明显更高。因此，检测血清H-FABP水平不仅可有助于临床CHF的诊断，且还可辅助判断其病情严重程度与死亡风险，与其他血清学指标联合诊断其效能更高。
2.5. Chemerin
Chemerin是临床近些年发现的一种细胞因子，在脂肪细胞中高度表达，但同时还可对机体内炎症反应及代谢过程起到调节作用。目前，脂肪因子在CHF病情发展过程中的研究已存在报道[24]，但有关Chemerin在CHF不同病情严重程度中的变化研究较为鲜少。马鸣飞等[25]学者探究Chemerin在CHF患者中的水平变化，结果发现其随心功能分级的增高而升高，与平均室壁应力（MWS）、左心室质量指数（LVMI）、左心室舒张末期内径（LVEDD）呈正相关，与心室射血分数（LVEF）呈负相关。究其根本，王武祥等[26]学者解释可能是因为Chemerin作为脂肪因子的一种，其水平与免疫应答、氧化应激、炎症反应等均密切相关，可参与多种心血管疾病的发病与转归，CHF患者体内肿瘤坏死因子-α分泌增多，刺激脂肪组织分泌Chemerin。临床可考虑将其作为诊断及预后评估的重要血清学指标。
2.6 NGAL
CHF患者多伴有不同程度的肾功能减退，同样是限制临床治疗疗效的主要问题，而针对肾功能变化的指标在CHF患者诊断及预后评估中的报道亦逐渐增多。朱志坚等[27]学者的研究指出，中、重度CHF住院患者38.21%出现肾功能不全，而22.76%患者为肾功能恶化，究其根本，导致CHF患者肾功能恶化的主要原因可能与贫血、低钠血症等有关。
以往研究多指出血肌酐水平可作为CHF导致肾功能下降的重要标志物，但因其敏感性较低，诊断具有一定局限性。而近年来，诸多研究报道指出NGAL具有保护肾脏功能的作用，朱红等[28]学者采用Pearson相关分析得出老年冠心病CHF患者血清NGAL水平与NT-proBNP具有显著正相关性，且诊断肾功能不全的敏感度及特异性分别为93.5%及84.5%，具有良好的应用价值。而张德龙等[29]学者探究NGAL水平在CHF患者机体内的变化得知，CHF患者机体内长期炎症反应并分泌大量氧自由基，促进NGAL释放相关细胞因子，进而导致其在转录水平及蛋白质水平上均存在显著升高趋势。
2.7 MMP-9
基质金属蛋白酶属于锌依赖性蛋白酶家族成员中的一种，主要发挥降解细胞外基质蛋白，破坏结缔组织并与其重构过程密切相关，其中MMP-9过度表达，则对心肌组织的重构具有一定影响，加剧CHF病情恶化。殷国田等[30]学者为探究MMP-9基因多样性对CHF的影响，结果发现CHF患者MMP-9基因R279Q的AG頻率增加，其可能是导致CHF发病的主要原因。而从基因功能方面分析，该基因位点处于催化区域，可促进精氨酸发生氨基酸改变，进而对心肌肌原纤维产生直接性的损伤作用。简立国等[31]学者还发现，CHF患者血清MMP-9水平与其BNP水平呈显著正相关，提示其确与CHF密切相关，且对病程进展，其水平显著提高。
3.结语
CHF患者因多种病因导致心室功能不全，其预后较差，具有发病率高、死亡率高等特点，临床针对其具体病因机制尚未给出明确解释。而诊断则通过心电图、影像学、临床症状、病史等综合判断，但考虑其症状及体征特异性较差，以上诊断方法存在一定局限。因此，临床为进一步揭示CHF的发病机制及转归，寻找特异性血清学标志物则成为研究热点。不同标志物具有不同的生物学特点，对CHF的作用机制亦不尽相同，可单独或联合发挥作用，临床为提高诊断及预测效能，多采用多指标联合的方式判断危险分层，是临床未来血清学指标监测的发展重点。
参考文献
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【关键词】慢性心力衰竭；血清学指标；生物学标志物；诊断；预后评估
【中图分类号】R541.【文献标识码】A.【文章编号】2096-5249（2021）10-0190-03
心力衰竭（HF）于临床并不属于疾病的一种，其是心脏疾病发展的最终阶段，患者主要表现为呼吸困难、乏力、水肿等，不仅影响循环系统，还可能造成肝肾功能不全，严重者危及生命[1]。其中慢性心力衰竭（CHF）占主要部分，我国2003年调查显示35～74岁的人群中HF患病率为0.9%，而国外患病率为1.5%～2.0%，需引起重视[2]。
目前，临床针对CHF的诊断及筛选主要以超声心电图、X射线等为主，并结合其临床症状判断，但该方法受客观条件影响较大，考虑CHF的发病机制较为复杂，伴有多种生物学标志物的变化，因此，早期监测相关血清学指标对患者病情评估意义重大[3]。随着病理生理学的不断发展，诸多新型标志物逐渐得到广泛关注，本研究就其CHF新型血清学指标的研究及临床应用予以综述。
1 血清学指标类型
CHF是HF最常见的类型，临床可通过对相关血清学指标的检测，从而辅助诊断或评估其预后。根据CHF的病理学机制，可将其分为氧化应激、神经内分泌激活、心肌细胞损伤、炎症反应、肾功能异常及基质重塑等[4]，而本研究选取与其有关且较为经典的新型血清学指标热休克蛋白70（HSP70）、血清钙结合蛋白B（S100B）、可溶性人基质裂解素2（sST2）、心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、血清趋化素（Chemerin）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）。通过分析这些血清学指标变化，对CHF的早期诊断、预后评估、心衰程度等均有指导意义。
2 血清学指标
2.1 HSP
HSP在临床上也称应激蛋白，广泛存在于微生物到人类的不同物种内，当有机体暴露于高温或其他应激条件时，其自身表达增高，抵抗外界应激反应[5]。此类蛋白是一组分子结构、生化性质等均保守的蛋白，临床根据其分子大小，分为HSP100，HSP90，HSP70，HSP60、小分子热休克蛋白（sHSPs）5种，其中HSP70占主要部分，且在HSP家族中最为保守[6]。
现代医学针对该蛋白的研究不断深入，部分报道显示其与HF存在明确关系，在CHF影响下，患者血管紧张素和去甲肾上腺素等均显著升高，进而诱导HSP70的表达，刘佼磊等[7]学者认为老年心力衰竭患者多合并肺部感染、心脏瓣膜病等其他疾病，这类患者中NT-proBNP水平多与心衰程度无显著相关性，而通过研究CHF患者血清HSP70水平与心衰程度的关系，结果显示其随着心衰程度的加重而明显升高，证实其是反映心功能受损的敏感指标。
目前，该血清学指标的研究尚处于起步阶段，在临床用于评估CHF预后及药物治疗疗效的报道较为鲜少，其为数不多的研究中杜蕊等[8]学者通过观察HSP70的表达来评估真武汤对心力衰竭大鼠心肌的保护作用，结果显示真武汤治疗后的大鼠其体内HSP70显著增高，证实HSP70水平确可反应心肌超微结构的改善。考虑可能是因为HSP70具有抑制心肌细胞凋亡的作用，可参与细胞功能的调节，进而对应激诱导的细胞损伤具有理想的修復效果[9]。田倪妮等[10]学者通过观察长期CHF患者心肌HSP70水平的表达，发现其机体内HSP70减少，考虑其反应存在钝化，其保护心肌细胞的作用随心功能的恶化逐渐减弱，其作用机制尚不明确。
2.2 S100B
S100B作为钙离子结合蛋白的一种，在S100家族中活性最强，其结构由1条ɑ链和一条或两条β链共同组成，具有螺旋-环-螺旋结构，是一种二聚体蛋白，且还可形成四聚体、六聚体等，在激活糖基化终末产物中起到重要作用[11]。该血清学指标多表达于星状胶质细胞、少突胶质细胞等，正常生理状态下心肌细胞中的水平极低，但发生心衰或心肌梗死后，其水平则异常升高，而高浓度的S100B可与激活糖基化终末产物结合进而促进细胞凋亡[12]。
以往该指标水平常被应用于神经系统疾病的评估中，后来随着研究的不断深入，诸多学者亦发现其在CHF患者中的水平变化同样具有重要价值[13]。朱黎[14]学者研究中发现S100B水平参与了心衰的病程演变，可作为评估心功能及心衰程度的重要指标。陈跃武等[15]学者将CHF患者按照心功能分级，结果发现CHF患者血清中S100B水平较健康人群明显更高，且随心功能等级的升高而升高，当S100B水平达到90.20 ng/L时，CHF患者出现心血管不良事件的敏感性及特异性较高。该血清指标对CHF患者心肌细胞的作用一方面来自于对细胞内钙离子浓度的抑制作用，进而降低心肌收缩力；另一方面来自对蛋白激酶C磷酸化、心肌细胞肌球蛋白重链等的阻滞效果，进而对心肌肥厚起到负反馈调剂作用，共同加速心衰进程，临床早期监测该指标水平可有效预判高风险心衰人群[16]。
2.3 sST2
Toll样受体（TLR）家族在模式识别受体（PRR）中占主要部分，同样是白细胞介素-1的受体家族的主要成员，而ST2作为其中一种，其基因表达产物中ST2L可通过与白细胞介素-33特异性结合，进而起到抑制心肌细胞肥大、抗心肌纤维化等作用，而CHF患者心脏负荷增加，另一种基因表达产物sST2水平则显著提高，阻止ST2L与白细胞介素-33的结合，进而加重心肌坏死[17]。 中华医学会心血管病学分会在2018年颁布的《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中将sST2纳入新型诊断CHF的血清学标志物之中。彭剑桥[18]研究认为sST2与NT-proBNP联合检测可提高心衰诊断效能，sST2水平随心功能分级的增加而显著上升，可反映心肌重塑并评估CHF严重程度[19]。此外，闫福堂等[20]学者研究中显示，sST2水平与BNP水平呈显著正相关，且诊断HF的敏感度为83%，特异性为71%。
2.4 H-FABP
H-FABP是近年来心血管疾病筛查及诊断研究中应用得到广泛关注的一种指标，其在心脏受损时大量分泌并进入血液循环，临床可用于评估心肌受损程度，杨应军等[21]学者通过观察CHF患者出院后20个月的情况，发现H-FABP水平阳性的患者其病死率及二次住院率明显更高，是不良事件的危险因素。而钟凌等[22]学者通过Kaplan-Meier曲线下评估，发现不同H-FABP水平的HF患者其生存率存在明显差异，提示该血清学指标还可用于重症HF患者的死亡风险评估。另外，丁琳等[23]学者还发现其与高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）及NTproBNP联合检测灵敏度可高达85.11%，较单独检测明显更高。因此，检测血清H-FABP水平不仅可有助于临床CHF的诊断，且还可辅助判断其病情严重程度与死亡风险，与其他血清学指标联合诊断其效能更高。
2.5. Chemerin
Chemerin是临床近些年发现的一种细胞因子，在脂肪细胞中高度表达，但同时还可对机体内炎症反应及代谢过程起到调节作用。目前，脂肪因子在CHF病情发展过程中的研究已存在报道[24]，但有关Chemerin在CHF不同病情严重程度中的变化研究较为鲜少。马鸣飞等[25]学者探究Chemerin在CHF患者中的水平变化，结果发现其随心功能分级的增高而升高，与平均室壁应力（MWS）、左心室质量指数（LVMI）、左心室舒张末期内径（LVEDD）呈正相关，与心室射血分数（LVEF）呈负相关。究其根本，王武祥等[26]学者解释可能是因为Chemerin作为脂肪因子的一种，其水平与免疫应答、氧化应激、炎症反应等均密切相关，可参与多种心血管疾病的发病与转归，CHF患者体内肿瘤坏死因子-α分泌增多，刺激脂肪组织分泌Chemerin。临床可考虑将其作为诊断及预后评估的重要血清学指标。
2.6 NGAL
CHF患者多伴有不同程度的肾功能减退，同样是限制临床治疗疗效的主要问题，而针对肾功能变化的指标在CHF患者诊断及预后评估中的报道亦逐渐增多。朱志坚等[27]学者的研究指出，中、重度CHF住院患者38.21%出现肾功能不全，而22.76%患者为肾功能恶化，究其根本，导致CHF患者肾功能恶化的主要原因可能与贫血、低钠血症等有关。
以往研究多指出血肌酐水平可作为CHF导致肾功能下降的重要标志物，但因其敏感性较低，诊断具有一定局限性。而近年来，诸多研究报道指出NGAL具有保护肾脏功能的作用，朱红等[28]学者采用Pearson相关分析得出老年冠心病CHF患者血清NGAL水平与NT-proBNP具有显著正相关性，且诊断肾功能不全的敏感度及特异性分别为93.5%及84.5%，具有良好的应用价值。而张德龙等[29]学者探究NGAL水平在CHF患者机体内的变化得知，CHF患者机体内长期炎症反应并分泌大量氧自由基，促进NGAL释放相关细胞因子，进而导致其在转录水平及蛋白质水平上均存在显著升高趋势。
2.7 MMP-9
基质金属蛋白酶属于锌依赖性蛋白酶家族成员中的一种，主要发挥降解细胞外基质蛋白，破坏结缔组织并与其重构过程密切相关，其中MMP-9过度表达，则对心肌组织的重构具有一定影响，加剧CHF病情恶化。殷国田等[30]学者为探究MMP-9基因多样性对CHF的影响，结果发现CHF患者MMP-9基因R279Q的AG頻率增加，其可能是导致CHF发病的主要原因。而从基因功能方面分析，该基因位点处于催化区域，可促进精氨酸发生氨基酸改变，进而对心肌肌原纤维产生直接性的损伤作用。简立国等[31]学者还发现，CHF患者血清MMP-9水平与其BNP水平呈显著正相关，提示其确与CHF密切相关，且对病程进展，其水平显著提高。
3.结语
CHF患者因多种病因导致心室功能不全，其预后较差，具有发病率高、死亡率高等特点，临床针对其具体病因机制尚未给出明确解释。而诊断则通过心电图、影像学、临床症状、病史等综合判断，但考虑其症状及体征特异性较差，以上诊断方法存在一定局限。因此，临床为进一步揭示CHF的发病机制及转归，寻找特异性血清学标志物则成为研究热点。不同标志物具有不同的生物学特点，对CHF的作用机制亦不尽相同，可单独或联合发挥作用，临床为提高诊断及预测效能，多采用多指标联合的方式判断危险分层，是临床未来血清学指标监测的发展重点。
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