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摘 要：对维生素D与几种慢性疾病的关系的研究进展进行综述，为人体补充维生素D和慢性病預防、治疗提供科学依据。
关键词：维生素D;慢性疾病;研究进展
维生素D属于脂溶性甾醇类化合物，传统意义上一直认为维生素D靶器官为骨骼、甲状腺、肾脏等，但是随着研究的不断深入，发现维生素D受体存在于除骨骼之外的各种组织和细胞中，维生素D不仅仅在维持矿物质稳态和骨骼健康方面起重要作用，还对其他疾病具有预防和治疗作用。本文综述了国内外人群维生素D缺乏的原因与现状以及维生素D与多种慢性疾病关系的研究进展。
1 国内外人群维生素D水平状况和缺乏原因
1.1 国内外人群维生素D水平状况
目前，国际上是以血清中的25-（OH）D值作为评估人群维生素D水平的指标，包括血清中的25-（OH）D2和25-（OH）D3。但是由于各地区人群维生素D水平的差异，其评价标准也难以统一[1]。美国内分泌协会[2]和大部分研究者[3]推荐的判定标准为人体血液中25-（OH）D<20 ng/mL（50 nmol/L）为缺乏、25-（OH）D在20～30 ng/mL（50～75 nmol/L）之间为维生素D不足、25-（OH）D≥30 ng/mL（75 nmol/L）为维生素D充足。按照以上标准，部分地区的研究调查表明，中国农村育龄妇女维生素D缺乏率38.7%、不足率39.5%、充足率21.8%[4]，中国农村老年人群血清25-（OH）D平均水平为23.42（16.88～30.65）ng/mL[5]，9～16岁青少年血清25-（OH）D平均水平为（45±16）nmol/L[6]，维生素D水平均为不足。吴光驰[7]综合近20年中国发表有关人群维生素D营养资料发现，中国人群中有39.2%为维生素D缺乏，其中80%的孕妇和100%的新生儿都是维生素D缺乏，32.4%的人群为维生素D不足，维生素D充足者仅28.8%。
国外维生素D缺乏情况也非常普遍，在欧洲和中东地区，维生素D缺乏[25-（OH）D <50 nmol/L或20 ng/mL]的现象很常见，13.0%的欧洲人血清25-（OH）D浓度<30 nmol/L，北欧地区人群维生素D缺乏率为20%，西欧、南欧和东欧为30%～60%，而在中东国家维生素D缺乏率则高达80%，其人群25-（OH）D平均水平在11～20 ng/mL之间[8-10]。在美国，有超过5 000万的青少年维生素D缺乏或不足，有81%的新生儿缺乏维生素D，有50%～100%的老人缺乏维生素D。即使是阳光明媚的澳大利亚，也有30%～50%的儿童和成人缺乏维生素D。维生素D缺乏症是沙特成年人的常见健康问题，Farhat等[11]对1 702名沙特成年人进行调查发现，1 295名（76.1%）参与者患有维生素D缺乏症，405名（23.8%）参与者维生素D水平正常。
1.2 国内外人群维生素D缺乏原因
阳光是维生素D的天然来源，但是会受到气候条件、地理位置的限制，季节性变化可能会使个体缺乏维生素D，例如在冬季人体就易缺乏维生素D，高纬度地区日晒少，会造成维生素D营养不足比较严重。此外，对于世界上的贫困地区人群而言，营养丰富的食物难以获得，也会造成维生素D缺乏。除纬度、季节和生活条件等客观因素外，人们的年龄、职业、种族、文化习俗、身体条件以及观念也可以使个体维生素D水平有所差异。不同年龄阶段的人群生活习惯和工作方式不同，多数为室内工作者且出门涂防晒霜，暴露于阳光中机会较少的人群更易导致维生素D水平不足，如医生[12]、运动员[13]等职业常患有维生素D缺乏症。同时，由于宗教或文化传统，部分国家（如沙特阿拉伯）的服装覆盖皮肤面积大、妇女常以面纱遮面，使得很少把皮肤直接暴露在阳光中的人群，也会缺乏维生素D。此外，深色皮肤、色素沉着的个体缺乏维生素D的风险较大，且患有各种皮肤病的人（如牛皮癣），常会发生维生素D缺乏的情况，并且白种人对维生素D的生物利用率比黑种人要高。还有部分人群对补充维生素D的方法缺乏正确的认识，对自然照射而获得维生素D的廉价方法不认同，没有意识到食物中的维生素D含量很少，即使是健康均衡的饮食也无法提供充足的维生素D量。
2 维生素D与慢性疾病的关系
2.1 维生素D与骨骼系统疾病
早期流行病学调查显示，我国50岁以上人群骨质疏松症女性患病率为20.7%、男性为14.4%，且我国至少有6 944万人患有骨质疏松症，2.1亿人存在低骨量，据预测，我国2035年和2050年用于主要骨质疏松性骨折（腕部、椎体和髋部）的医疗费用将分别高达1 320亿、1 630亿元[14]。而维生素D防治骨骼系统疾病（如佝偻病、骨软化症、骨硬化症和骨质疏松症等）的功效已经在全球范围得到普遍认可。在骨组织中，1，25-（OH）2D3直接作用于骨的矿物质代谢，促进骨基质形成及类骨质矿化，且诱导破骨细胞（osteoclast，OC）分化因子RANKL的表达，使OC前体细胞成为成熟OC，促进OC的分化，促进骨吸收[15]。通过肉鸡对照试验，日粮中添加500 IU/kg的25-（OH）D3可显著改善肉鸡生长性能，增强胫骨、股骨和跖骨矿化，并且与基础日粮（不添加维生素D）相比，在基础日粮中添加500 IU/kg 25-（OH）D3的28日龄肉鸡十二指肠中的mVDR、mRNA表达水平提高25.29%[16]。25-（OH）D3通过调节细胞膜维生素D受体mVDR基因表达，进而影响肠道无机磷吸收过程。同样，通过手术模拟的雄性大鼠超负荷骨骼肌肥大模型对照试验显示，超负荷诱导可促进p-mTOR/mTOR、P-rpS6/rpS6比值的增加，激活细胞mTOR通路，促进VDR表达，并且在VDR激活的情况下，维生素D能进一步激活相关信号蛋白，启动蛋白质合成相关的mTOR通路，进一步促进蛋白质的表达，从而对骨骼肌肥大产生积极效应[17]。 Yoo等[18]调查了1 808名年龄在50岁以上的的韩国成年人维生素D摄入量与骨密度（BMD）之间的关系，发现在所有受试者中，血清25-（OH）D浓度越高，全身总BMD（WBT-BMD）、股骨全髋BMD和股骨颈BMD越高。并且，维生素D摄入量大于 2.51 μg/d（女性平均摄入量）的女性的BMD高于维生素D摄入量小于2.51 μg/d的女性。在日本，维生素D已用于治疗骨质疏松症以增加骨矿物质密度。并且也有越来越多的证据表明，使用维生素D膳食补充剂有利于预防与骨质疏松症相关的疾病，美国骨与矿物学会研究表明，维生素D和钙一起补充是骨质疏松症的基本治疗方法，但是用于治疗骨质疏松症的最优血清维生素D浓度尚不清楚[19]。2018年发表的《中国老年骨质疏松症诊疗指南》指出，老年人群由于皮肤合成维生素D能力下降、肾脏对25-（OH）D的1α羟化能力及消化道吸收功能减弱，使得老年人群尤其是老年骨质疏松患者维生素D缺乏更为常见，建议补充钙剂和维生素D，并与抗骨质疏松药物联合使用[20]。目前国内上市用于治疗骨质疏松症的活性维生素D及其类似物有1α-羟维生素D3（α-骨化醇）和1，25-二羟维生素D3（骨化三醇）两种，国外上市的尚有艾迪骨化醇。
有学者认为，影响维生素D水平的的因素有很多，例如不同的生命阶段（婴幼儿、儿童、青少年、老年人）、肝肾功能和种族等，用血浆25-（OH）D浓度小于25 nmol/L的这种单一生物标志物或阈值来确定是否存在佝偻病的方法并不能适用于所有情况[21-22]。
2.2 维生素D与糖尿病
1型糖尿病（T1DM）通常是由于产生胰岛素的β细胞自身免疫代谢紊乱，导致内源性胰岛素的严重缺乏，随后产生高血糖症，多见于儿童和青少年。尽管遗传易感性是T1DM风险的主要决定因素，但近年来T1DM发病率的上升趋势似乎与环境因素的演变相吻合。芬兰、瑞典和挪威是T1DM发病率最高的3大国家，最新的全国性调查显示，这3个国家的每年发病率分别为62.5、43.9、32.7/10万人[23]。NOD（非肥胖糖尿病）小鼠1型糖尿病模型研究显示，1，25-（OH）2 D3能够在mRNA和蛋白质水平上抑制参与β细胞凋亡的介质Fas表达，通过下调Fas受体来保护人体胰岛免受细胞因子誘导的细胞凋亡[24]。同时，维生素D 受体基因多态性与T1DM易感性也有关系，Bsm I和Apa I多态性是东亚T1DM的易感基因，且Bsm I有可能是拉丁美洲T1DM的易感基因，而Fok I和Taq I多态性与T1DM 易感性无关[25]。此外，挪威一项研究表明，在妊娠晚期，高维生素D状态与后代1型糖尿病的风险呈负相关，维生素D是预防1型糖尿病的主要候选药物之一[26]。
2型糖尿病（T2DM）的发病机制有胰岛素抵抗和胰岛功能缺陷两方面，占糖尿病患者的90%以上，多发群体主要为中老年人。越来越多的研究发现，人体内25-（OH）D浓度是与2型糖尿病患者血糖水平呈负相关，1，25-（OH）2D通过调节过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARs），改善胰岛素靶组织的敏感性，并增强β细胞的生物合成能力加速胰岛素原转化为胰岛素来影响血糖水平[27]，其作用机制似乎是与维生素D受体基因多态性有关，维生素D受体在脂肪细胞中和肌细胞上的表达可以调节在靶组织对胰岛素的反应。黄峥等[28]研究发现，福建省汉族人群VDR基因Bsm l位点多态性与T2DM 易患性相关，b等位基因可能是易感基因，而VDR 基因Fok I 位点多态性则与T2DM 无关。Gnanaprakash等[29]通过研究VDR基因多态性（TaqI、BsmI、FokI）与前驱糖尿病（prediabetes，PD）和T2DM的关系，发现VDR Taq I和Bsm I多态性似乎对人体生化参数（空腹胰岛素、血清胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平等）有影响，特别是VDR TaqI多态性与T2DM相关。Holick[30]指出，每天摄入至少1 200 mg钙和800 IU维生素D可降低患2型糖尿病的风险。
此外，还有研究显示，血糖水平控制较差的T2DM患者因骨量减少而引起骨折的风险较血糖控制良好者及非T2DM人群高47%～62%，并且高糖环境下的肾小管上皮细胞更容易发生凋亡，而维生素D3上调蛋白1（VDUP-1）会在高糖环境中的肾小管上皮细胞中表达水平升高，可以通过影响Shh信号通路来干扰VDUP-1表达从而降低高糖诱导的肾小管上皮细胞凋亡水平[31]。但Gagnon等[32]指出，每天补充维生素D和钙可能也不会改变胰岛素分泌和降低成人患2型糖尿病的风险。同时Seida等[33]在发表的荟萃分析中也提到，维生素D补充对葡萄糖稳态和预防糖尿病没有显示出影响。因此可以看出维生素D会对糖尿病及其并发症产生影响，但是在临床上用维生素D预防糖尿病并没有显示出一致的结果。
2.3 维生素D与癌症
1980年，维生素D就被假设为可以降低癌症发病率和死亡率的风险。随后在各种动物模型中，维生素D已经被证明可促进细胞分化和凋亡，并抑制癌细胞增殖和血管生成，以及具有抗炎和免疫调节特性[34]。目前，已经有大量研究提出，低血清维生素D水平和癌症风险增加之间有很强的关系，特别是乳腺癌和结肠直肠癌。研究发现，含有维生素D受体（VDR）的乳腺上皮细胞与表达雌激素（ER）和雄激素受体（AR）的细胞有部分重叠，VDR似乎可以调节雌激素和孕酮通过各自受体（ER、PR）所发出的信号，影响乳腺上皮细胞的功能[35]。1，25-（OH）2D还可通过调节负责细胞增殖的基因来抑制癌细胞的生长，例如激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（如p21和p27）、抑制生长因子（如IGF-I和表皮生长因子受体）、并激活生长调控基因（如TGF-β）。同时，1，25-（OH）2D通过抑制B细胞淋巴瘤2（BCL2），并激活促凋亡蛋白（如BAK）而在癌细胞中表现出促凋亡作用。此外，进一步研究表明，维生素D信号通路与晚期肿瘤特别相关，用1，25-（OH）2D 处理癌细胞可通过抑制血管内皮生长因子和IL-8来抑制细胞管形成和肿瘤生长[36]。 此外，在1型神经纤维瘤病（NF1）患者中，真皮神经纤维瘤的数量与VDR mRNA水平和血清25-（OH）D浓度显著负相关[37]。同时，在25-（OH）D水平低于20 ng/mL的人群中，患结肠癌风险增加了3倍，维生素D可以通过增强肿瘤微环境中的免疫反应来降低结直肠癌的发生率。Trump等[38]还指出，维生素D代谢产物能诱导肺癌细胞分化，补充维生素D可能有助于肺部疾病的康复。另外，维生素D受体（VDR）可在尿路上皮中表达并抑制癌细胞增殖，Fok-1 VDR多态性似乎还与膀胱癌风险增加有关[39]。Pineda等[40]在分析了691名乳腺癌（BC）患者的数据后，发现有23.7%患者患有维生素D缺乏症，对于没有服用维生素D的乳腺癌患者，那些服用维生素D的患者生存几率提高了20%。由于1，25-（OH）2D3即骨化三醇在保护和调节正常细胞表型和功能中具有多重作用，因此它已被列为抗癌剂，其安全的摄入水平为10 000 IU/d[41]。
2.4 维生素D与神经系统疾病
近年来，随着研究的不断深入发现，中枢神经系统中存在大量的VDR和维生素D参与的代谢酶，维生素D与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、精神分裂症、多发性硬化症等中枢神经系统疾病的关系越来越受到关注。有研究表明，新生儿缺乏维生素D可使其患精神分裂症的概率增加2倍，老年人维生素D缺乏者发生认知功能障碍的风险是维生素D充足者的4倍[42-43]。帕金森病患者、阿尔茨海默病患者患有维生素D缺乏症的概率分别可达55%和41%[44]。有学者指出，维生素D可以下调诱导型一氧化氮合成酶，在缺氧环境中，这种酶在神经元中被激活产生大量的一氧化氮（NO），高水平下会引发一系列的神经毒性，维生素D作为一种一氧化氮合成酶抑制剂，可以保护大脑免受过氧亚硝酸盐的影响[45]。并且，维生素D的缺乏可导致小鼠的L-型电压门控钙通道表达增加，使得钙离子超载而损伤神经元。帕金森氏症细胞病理学变化主要表现为多巴胺能神经元丧失，而维生素D能刺激多巴胺合成中的关键酶—酪氨酸羟化酶的表达，VDR和1α- 羟化酶在多巴胺能神经元细胞核内表达丰富。同时，维生素D 缺乏可引起淀粉样前体蛋白β位点裂解酶的转录表达上调，从而增加病原淀粉样蛋白在大脑组织中沉积，导致神经元大量损伤和丢失，从而患上阿尔茨海默氏症[46]。
除此之外，也有研究报道，孕妇体内维生素D水平与胎儿的神经系统有一定的相关性。喻蓉等[47]通过测定1 012名孕妇孕早期血清维生素D含量及其所生子女在6～8月龄时的发育商（DQ）、智力指数（MI）等各项神经发育指标，发现维生素D正常的孕妇组所生婴幼儿的发育商、优秀、聪明比例均优于维生素D不足的孕妇组，差异有统计学意义，并且维生素D水平与DQ、MI均呈正相关。
目前，神经系统类疾病的病因尚不明确，且大多数研究还处于初级阶段，维生素D对神经系统的作用机制也存在诸多争议，例如有研究者[48]认为，维生素D在多发性硬化症中的主要作用机制是免疫调节，包括免疫系统中的各类T和B淋巴细胞，以及作为神经保护剂对中枢神经系统发挥作用，而也有其他研究者[49]认为，多发性硬化症的患病率主要与维生素D受体的基因多态性有关。
2.5 维生素D与其他疾病
研究表明，维生素D参与慢性肝病的炎症及纤维化，在单核细胞和巨噬细胞中诱导1α羟化酶的表达从而控制过度炎症反应，约90%组织巨噬细胞存在于肝脏中，维生素D不足时肝脏炎性疾病会过度发展，同时，25-（OH）D随肝纤维化程度加重呈下降趋势，维生素D通过促进VDR的表达来抑制肝星状细胞的增殖，并减少细胞周期蛋白的合成，达到抗纤维化作用[50]。此外，患有心肾综合征的患者，肾脏的维生素D 1α-羟化酶CYP 27B1受损，会导致循环内分泌1，25-（OH）2D3生成不足，使其与心脏和肾脏VDR结合减少，从而加重心肾损伤[51]。王海琴等[52]提出，采用维生素D进行辅助治疗感染性肺炎能够在一定程度上改善患者的肺功能，改善血气指标，并能降低患者血清中PCT、 hs-CRP及CD64指数，且安全性良好，具有一定的临床价值。Jarosz等[53]对998名20～29岁的女性进行经前症状调查，发现维生素缺乏[血浆25-（OH）D浓度<20 ng/mL]会增加痤疮、腹胀、情绪波动、头痛、失眠、抑郁或恶心等经前症状的严重程度。同时，体内维生素D不足会导致牙齿发育过程中的牙釉质缺乏，增加龋齿和牙龈炎等牙周疾病的发病率[54]。维生素D缺乏会促进中年小鼠的前列腺增生，加劇局部炎症，还会对性类固醇生成、雌激素信号传导和精液质量产生影响。正常人精子中VDR和维生素D灭活酶CYP 24A1的表达水平要高于不育男人精子的表达水平，且不育男性的血清25-（OH）D水平与其精子活力和精子生成呈正相关[55]。
3 食源维生素D补充情况
阳光是维生素D的天然来源，Joh等[56]认为，增强阳光照射（中午约20～30 min/d）和500 IU/d口服维生素D3可显著增加血清25-（OH）D水平。除此之外，也可通过膳食来获取维生素D，其膳食来源主要包括一些鱼肝油、脂肪鱼、蛋黄以及少量全脂牛奶。欧洲钙化组织协会（ECTS）建议通过食物强化和使用维生素D补充剂来改善维生素D缺乏的状况，可通过在乳制品、面包和谷类食品中添加维生素D来改善人群的维生素D状况。美国和加拿大人的维生素D来源约有60%源于强化食品，美国主要是在液态奶和谷物中添加维生素D，加拿大主要是通过食用强化牛奶和强化人造黄油来补充维生素D，在新西兰商家会在一系列的奶制品以及配方饮料中添加维生素D。虽然摄食维生素D强化食物能补充人体维生素D，但是与安全的阳光照射相比，不断地并且不成比例地摄入维生素D补充剂可能导致维生素D中毒，诱发高钙血症、高钙尿症和高磷血症。
目前，全球50%的人口存在维生素D缺乏的风险，尤其是儿童和老年人等易缺乏维生素D的高危人群，更需要注意其在日常生活中维生素D的摄入情况，这些人有必要进行充足的户外活动、合理的膳食补充及适量食用维生素D强化剂，以便人体达到维生素D适宜水平，从而降低佝偻病和骨质疏松等疾病的患病风险。 4 展望
尽管维生素D在植物和无脊椎动物中的功能尚不清楚，但维生素D与阳光之间的紧密联系已成为陆生脊椎动物进化的必要条件。维生素D缺乏已经成为一个影响全球的公共卫生问题，虽然维生素D影响各类疾病的机制尚不明确，但不可否认的是，维生素D在某些情况下与某些疾病的发生有所联系，至于它们之间是不是存在线性因果关联，还需要大量的临床试验来证实。◇
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Research Advancement on The Relationship Between Vitamin D and Chronic Diseases
TANG Tian-tian，XIE Xin-fang，REN Xue，ZHANG Jie，WANG Zhi-dong
（Key Laboratory of Agro-products Quality and Safety Control in Storage and Transport Process，Ministry of Agriculture and Rural Affairs/Institute of Food Science and Technology，Chinese Academy of Agricultural Sciences，Beijing 100193，China）
Abstract：The relationship between vitamin D and several chronic diseases were reviewed to provide scientific basis for vitamin D supplementation and prevention and treatment of chronic diseases.
Keywords：vitamin D;chronic disease;research advancement
关键词：维生素D;慢性疾病;研究进展
维生素D属于脂溶性甾醇类化合物，传统意义上一直认为维生素D靶器官为骨骼、甲状腺、肾脏等，但是随着研究的不断深入，发现维生素D受体存在于除骨骼之外的各种组织和细胞中，维生素D不仅仅在维持矿物质稳态和骨骼健康方面起重要作用，还对其他疾病具有预防和治疗作用。本文综述了国内外人群维生素D缺乏的原因与现状以及维生素D与多种慢性疾病关系的研究进展。
1 国内外人群维生素D水平状况和缺乏原因
1.1 国内外人群维生素D水平状况
目前，国际上是以血清中的25-（OH）D值作为评估人群维生素D水平的指标，包括血清中的25-（OH）D2和25-（OH）D3。但是由于各地区人群维生素D水平的差异，其评价标准也难以统一[1]。美国内分泌协会[2]和大部分研究者[3]推荐的判定标准为人体血液中25-（OH）D<20 ng/mL（50 nmol/L）为缺乏、25-（OH）D在20～30 ng/mL（50～75 nmol/L）之间为维生素D不足、25-（OH）D≥30 ng/mL（75 nmol/L）为维生素D充足。按照以上标准，部分地区的研究调查表明，中国农村育龄妇女维生素D缺乏率38.7%、不足率39.5%、充足率21.8%[4]，中国农村老年人群血清25-（OH）D平均水平为23.42（16.88～30.65）ng/mL[5]，9～16岁青少年血清25-（OH）D平均水平为（45±16）nmol/L[6]，维生素D水平均为不足。吴光驰[7]综合近20年中国发表有关人群维生素D营养资料发现，中国人群中有39.2%为维生素D缺乏，其中80%的孕妇和100%的新生儿都是维生素D缺乏，32.4%的人群为维生素D不足，维生素D充足者仅28.8%。
国外维生素D缺乏情况也非常普遍，在欧洲和中东地区，维生素D缺乏[25-（OH）D <50 nmol/L或20 ng/mL]的现象很常见，13.0%的欧洲人血清25-（OH）D浓度<30 nmol/L，北欧地区人群维生素D缺乏率为20%，西欧、南欧和东欧为30%～60%，而在中东国家维生素D缺乏率则高达80%，其人群25-（OH）D平均水平在11～20 ng/mL之间[8-10]。在美国，有超过5 000万的青少年维生素D缺乏或不足，有81%的新生儿缺乏维生素D，有50%～100%的老人缺乏维生素D。即使是阳光明媚的澳大利亚，也有30%～50%的儿童和成人缺乏维生素D。维生素D缺乏症是沙特成年人的常见健康问题，Farhat等[11]对1 702名沙特成年人进行调查发现，1 295名（76.1%）参与者患有维生素D缺乏症，405名（23.8%）参与者维生素D水平正常。
1.2 国内外人群维生素D缺乏原因
阳光是维生素D的天然来源，但是会受到气候条件、地理位置的限制，季节性变化可能会使个体缺乏维生素D，例如在冬季人体就易缺乏维生素D，高纬度地区日晒少，会造成维生素D营养不足比较严重。此外，对于世界上的贫困地区人群而言，营养丰富的食物难以获得，也会造成维生素D缺乏。除纬度、季节和生活条件等客观因素外，人们的年龄、职业、种族、文化习俗、身体条件以及观念也可以使个体维生素D水平有所差异。不同年龄阶段的人群生活习惯和工作方式不同，多数为室内工作者且出门涂防晒霜，暴露于阳光中机会较少的人群更易导致维生素D水平不足，如医生[12]、运动员[13]等职业常患有维生素D缺乏症。同时，由于宗教或文化传统，部分国家（如沙特阿拉伯）的服装覆盖皮肤面积大、妇女常以面纱遮面，使得很少把皮肤直接暴露在阳光中的人群，也会缺乏维生素D。此外，深色皮肤、色素沉着的个体缺乏维生素D的风险较大，且患有各种皮肤病的人（如牛皮癣），常会发生维生素D缺乏的情况，并且白种人对维生素D的生物利用率比黑种人要高。还有部分人群对补充维生素D的方法缺乏正确的认识，对自然照射而获得维生素D的廉价方法不认同，没有意识到食物中的维生素D含量很少，即使是健康均衡的饮食也无法提供充足的维生素D量。
2 维生素D与慢性疾病的关系
2.1 维生素D与骨骼系统疾病
早期流行病学调查显示，我国50岁以上人群骨质疏松症女性患病率为20.7%、男性为14.4%，且我国至少有6 944万人患有骨质疏松症，2.1亿人存在低骨量，据预测，我国2035年和2050年用于主要骨质疏松性骨折（腕部、椎体和髋部）的医疗费用将分别高达1 320亿、1 630亿元[14]。而维生素D防治骨骼系统疾病（如佝偻病、骨软化症、骨硬化症和骨质疏松症等）的功效已经在全球范围得到普遍认可。在骨组织中，1，25-（OH）2D3直接作用于骨的矿物质代谢，促进骨基质形成及类骨质矿化，且诱导破骨细胞（osteoclast，OC）分化因子RANKL的表达，使OC前体细胞成为成熟OC，促进OC的分化，促进骨吸收[15]。通过肉鸡对照试验，日粮中添加500 IU/kg的25-（OH）D3可显著改善肉鸡生长性能，增强胫骨、股骨和跖骨矿化，并且与基础日粮（不添加维生素D）相比，在基础日粮中添加500 IU/kg 25-（OH）D3的28日龄肉鸡十二指肠中的mVDR、mRNA表达水平提高25.29%[16]。25-（OH）D3通过调节细胞膜维生素D受体mVDR基因表达，进而影响肠道无机磷吸收过程。同样，通过手术模拟的雄性大鼠超负荷骨骼肌肥大模型对照试验显示，超负荷诱导可促进p-mTOR/mTOR、P-rpS6/rpS6比值的增加，激活细胞mTOR通路，促进VDR表达，并且在VDR激活的情况下，维生素D能进一步激活相关信号蛋白，启动蛋白质合成相关的mTOR通路，进一步促进蛋白质的表达，从而对骨骼肌肥大产生积极效应[17]。 Yoo等[18]调查了1 808名年龄在50岁以上的的韩国成年人维生素D摄入量与骨密度（BMD）之间的关系，发现在所有受试者中，血清25-（OH）D浓度越高，全身总BMD（WBT-BMD）、股骨全髋BMD和股骨颈BMD越高。并且，维生素D摄入量大于 2.51 μg/d（女性平均摄入量）的女性的BMD高于维生素D摄入量小于2.51 μg/d的女性。在日本，维生素D已用于治疗骨质疏松症以增加骨矿物质密度。并且也有越来越多的证据表明，使用维生素D膳食补充剂有利于预防与骨质疏松症相关的疾病，美国骨与矿物学会研究表明，维生素D和钙一起补充是骨质疏松症的基本治疗方法，但是用于治疗骨质疏松症的最优血清维生素D浓度尚不清楚[19]。2018年发表的《中国老年骨质疏松症诊疗指南》指出，老年人群由于皮肤合成维生素D能力下降、肾脏对25-（OH）D的1α羟化能力及消化道吸收功能减弱，使得老年人群尤其是老年骨质疏松患者维生素D缺乏更为常见，建议补充钙剂和维生素D，并与抗骨质疏松药物联合使用[20]。目前国内上市用于治疗骨质疏松症的活性维生素D及其类似物有1α-羟维生素D3（α-骨化醇）和1，25-二羟维生素D3（骨化三醇）两种，国外上市的尚有艾迪骨化醇。
有学者认为，影响维生素D水平的的因素有很多，例如不同的生命阶段（婴幼儿、儿童、青少年、老年人）、肝肾功能和种族等，用血浆25-（OH）D浓度小于25 nmol/L的这种单一生物标志物或阈值来确定是否存在佝偻病的方法并不能适用于所有情况[21-22]。
2.2 维生素D与糖尿病
1型糖尿病（T1DM）通常是由于产生胰岛素的β细胞自身免疫代谢紊乱，导致内源性胰岛素的严重缺乏，随后产生高血糖症，多见于儿童和青少年。尽管遗传易感性是T1DM风险的主要决定因素，但近年来T1DM发病率的上升趋势似乎与环境因素的演变相吻合。芬兰、瑞典和挪威是T1DM发病率最高的3大国家，最新的全国性调查显示，这3个国家的每年发病率分别为62.5、43.9、32.7/10万人[23]。NOD（非肥胖糖尿病）小鼠1型糖尿病模型研究显示，1，25-（OH）2 D3能够在mRNA和蛋白质水平上抑制参与β细胞凋亡的介质Fas表达，通过下调Fas受体来保护人体胰岛免受细胞因子誘导的细胞凋亡[24]。同时，维生素D 受体基因多态性与T1DM易感性也有关系，Bsm I和Apa I多态性是东亚T1DM的易感基因，且Bsm I有可能是拉丁美洲T1DM的易感基因，而Fok I和Taq I多态性与T1DM 易感性无关[25]。此外，挪威一项研究表明，在妊娠晚期，高维生素D状态与后代1型糖尿病的风险呈负相关，维生素D是预防1型糖尿病的主要候选药物之一[26]。
2型糖尿病（T2DM）的发病机制有胰岛素抵抗和胰岛功能缺陷两方面，占糖尿病患者的90%以上，多发群体主要为中老年人。越来越多的研究发现，人体内25-（OH）D浓度是与2型糖尿病患者血糖水平呈负相关，1，25-（OH）2D通过调节过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARs），改善胰岛素靶组织的敏感性，并增强β细胞的生物合成能力加速胰岛素原转化为胰岛素来影响血糖水平[27]，其作用机制似乎是与维生素D受体基因多态性有关，维生素D受体在脂肪细胞中和肌细胞上的表达可以调节在靶组织对胰岛素的反应。黄峥等[28]研究发现，福建省汉族人群VDR基因Bsm l位点多态性与T2DM 易患性相关，b等位基因可能是易感基因，而VDR 基因Fok I 位点多态性则与T2DM 无关。Gnanaprakash等[29]通过研究VDR基因多态性（TaqI、BsmI、FokI）与前驱糖尿病（prediabetes，PD）和T2DM的关系，发现VDR Taq I和Bsm I多态性似乎对人体生化参数（空腹胰岛素、血清胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平等）有影响，特别是VDR TaqI多态性与T2DM相关。Holick[30]指出，每天摄入至少1 200 mg钙和800 IU维生素D可降低患2型糖尿病的风险。
此外，还有研究显示，血糖水平控制较差的T2DM患者因骨量减少而引起骨折的风险较血糖控制良好者及非T2DM人群高47%～62%，并且高糖环境下的肾小管上皮细胞更容易发生凋亡，而维生素D3上调蛋白1（VDUP-1）会在高糖环境中的肾小管上皮细胞中表达水平升高，可以通过影响Shh信号通路来干扰VDUP-1表达从而降低高糖诱导的肾小管上皮细胞凋亡水平[31]。但Gagnon等[32]指出，每天补充维生素D和钙可能也不会改变胰岛素分泌和降低成人患2型糖尿病的风险。同时Seida等[33]在发表的荟萃分析中也提到，维生素D补充对葡萄糖稳态和预防糖尿病没有显示出影响。因此可以看出维生素D会对糖尿病及其并发症产生影响，但是在临床上用维生素D预防糖尿病并没有显示出一致的结果。
2.3 维生素D与癌症
1980年，维生素D就被假设为可以降低癌症发病率和死亡率的风险。随后在各种动物模型中，维生素D已经被证明可促进细胞分化和凋亡，并抑制癌细胞增殖和血管生成，以及具有抗炎和免疫调节特性[34]。目前，已经有大量研究提出，低血清维生素D水平和癌症风险增加之间有很强的关系，特别是乳腺癌和结肠直肠癌。研究发现，含有维生素D受体（VDR）的乳腺上皮细胞与表达雌激素（ER）和雄激素受体（AR）的细胞有部分重叠，VDR似乎可以调节雌激素和孕酮通过各自受体（ER、PR）所发出的信号，影响乳腺上皮细胞的功能[35]。1，25-（OH）2D还可通过调节负责细胞增殖的基因来抑制癌细胞的生长，例如激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（如p21和p27）、抑制生长因子（如IGF-I和表皮生长因子受体）、并激活生长调控基因（如TGF-β）。同时，1，25-（OH）2D通过抑制B细胞淋巴瘤2（BCL2），并激活促凋亡蛋白（如BAK）而在癌细胞中表现出促凋亡作用。此外，进一步研究表明，维生素D信号通路与晚期肿瘤特别相关，用1，25-（OH）2D 处理癌细胞可通过抑制血管内皮生长因子和IL-8来抑制细胞管形成和肿瘤生长[36]。 此外，在1型神经纤维瘤病（NF1）患者中，真皮神经纤维瘤的数量与VDR mRNA水平和血清25-（OH）D浓度显著负相关[37]。同时，在25-（OH）D水平低于20 ng/mL的人群中，患结肠癌风险增加了3倍，维生素D可以通过增强肿瘤微环境中的免疫反应来降低结直肠癌的发生率。Trump等[38]还指出，维生素D代谢产物能诱导肺癌细胞分化，补充维生素D可能有助于肺部疾病的康复。另外，维生素D受体（VDR）可在尿路上皮中表达并抑制癌细胞增殖，Fok-1 VDR多态性似乎还与膀胱癌风险增加有关[39]。Pineda等[40]在分析了691名乳腺癌（BC）患者的数据后，发现有23.7%患者患有维生素D缺乏症，对于没有服用维生素D的乳腺癌患者，那些服用维生素D的患者生存几率提高了20%。由于1，25-（OH）2D3即骨化三醇在保护和调节正常细胞表型和功能中具有多重作用，因此它已被列为抗癌剂，其安全的摄入水平为10 000 IU/d[41]。
2.4 维生素D与神经系统疾病
近年来，随着研究的不断深入发现，中枢神经系统中存在大量的VDR和维生素D参与的代谢酶，维生素D与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、精神分裂症、多发性硬化症等中枢神经系统疾病的关系越来越受到关注。有研究表明，新生儿缺乏维生素D可使其患精神分裂症的概率增加2倍，老年人维生素D缺乏者发生认知功能障碍的风险是维生素D充足者的4倍[42-43]。帕金森病患者、阿尔茨海默病患者患有维生素D缺乏症的概率分别可达55%和41%[44]。有学者指出，维生素D可以下调诱导型一氧化氮合成酶，在缺氧环境中，这种酶在神经元中被激活产生大量的一氧化氮（NO），高水平下会引发一系列的神经毒性，维生素D作为一种一氧化氮合成酶抑制剂，可以保护大脑免受过氧亚硝酸盐的影响[45]。并且，维生素D的缺乏可导致小鼠的L-型电压门控钙通道表达增加，使得钙离子超载而损伤神经元。帕金森氏症细胞病理学变化主要表现为多巴胺能神经元丧失，而维生素D能刺激多巴胺合成中的关键酶—酪氨酸羟化酶的表达，VDR和1α- 羟化酶在多巴胺能神经元细胞核内表达丰富。同时，维生素D 缺乏可引起淀粉样前体蛋白β位点裂解酶的转录表达上调，从而增加病原淀粉样蛋白在大脑组织中沉积，导致神经元大量损伤和丢失，从而患上阿尔茨海默氏症[46]。
除此之外，也有研究报道，孕妇体内维生素D水平与胎儿的神经系统有一定的相关性。喻蓉等[47]通过测定1 012名孕妇孕早期血清维生素D含量及其所生子女在6～8月龄时的发育商（DQ）、智力指数（MI）等各项神经发育指标，发现维生素D正常的孕妇组所生婴幼儿的发育商、优秀、聪明比例均优于维生素D不足的孕妇组，差异有统计学意义，并且维生素D水平与DQ、MI均呈正相关。
目前，神经系统类疾病的病因尚不明确，且大多数研究还处于初级阶段，维生素D对神经系统的作用机制也存在诸多争议，例如有研究者[48]认为，维生素D在多发性硬化症中的主要作用机制是免疫调节，包括免疫系统中的各类T和B淋巴细胞，以及作为神经保护剂对中枢神经系统发挥作用，而也有其他研究者[49]认为，多发性硬化症的患病率主要与维生素D受体的基因多态性有关。
2.5 维生素D与其他疾病
研究表明，维生素D参与慢性肝病的炎症及纤维化，在单核细胞和巨噬细胞中诱导1α羟化酶的表达从而控制过度炎症反应，约90%组织巨噬细胞存在于肝脏中，维生素D不足时肝脏炎性疾病会过度发展，同时，25-（OH）D随肝纤维化程度加重呈下降趋势，维生素D通过促进VDR的表达来抑制肝星状细胞的增殖，并减少细胞周期蛋白的合成，达到抗纤维化作用[50]。此外，患有心肾综合征的患者，肾脏的维生素D 1α-羟化酶CYP 27B1受损，会导致循环内分泌1，25-（OH）2D3生成不足，使其与心脏和肾脏VDR结合减少，从而加重心肾损伤[51]。王海琴等[52]提出，采用维生素D进行辅助治疗感染性肺炎能够在一定程度上改善患者的肺功能，改善血气指标，并能降低患者血清中PCT、 hs-CRP及CD64指数，且安全性良好，具有一定的临床价值。Jarosz等[53]对998名20～29岁的女性进行经前症状调查，发现维生素缺乏[血浆25-（OH）D浓度<20 ng/mL]会增加痤疮、腹胀、情绪波动、头痛、失眠、抑郁或恶心等经前症状的严重程度。同时，体内维生素D不足会导致牙齿发育过程中的牙釉质缺乏，增加龋齿和牙龈炎等牙周疾病的发病率[54]。维生素D缺乏会促进中年小鼠的前列腺增生，加劇局部炎症，还会对性类固醇生成、雌激素信号传导和精液质量产生影响。正常人精子中VDR和维生素D灭活酶CYP 24A1的表达水平要高于不育男人精子的表达水平，且不育男性的血清25-（OH）D水平与其精子活力和精子生成呈正相关[55]。
3 食源维生素D补充情况
阳光是维生素D的天然来源，Joh等[56]认为，增强阳光照射（中午约20～30 min/d）和500 IU/d口服维生素D3可显著增加血清25-（OH）D水平。除此之外，也可通过膳食来获取维生素D，其膳食来源主要包括一些鱼肝油、脂肪鱼、蛋黄以及少量全脂牛奶。欧洲钙化组织协会（ECTS）建议通过食物强化和使用维生素D补充剂来改善维生素D缺乏的状况，可通过在乳制品、面包和谷类食品中添加维生素D来改善人群的维生素D状况。美国和加拿大人的维生素D来源约有60%源于强化食品，美国主要是在液态奶和谷物中添加维生素D，加拿大主要是通过食用强化牛奶和强化人造黄油来补充维生素D，在新西兰商家会在一系列的奶制品以及配方饮料中添加维生素D。虽然摄食维生素D强化食物能补充人体维生素D，但是与安全的阳光照射相比，不断地并且不成比例地摄入维生素D补充剂可能导致维生素D中毒，诱发高钙血症、高钙尿症和高磷血症。
目前，全球50%的人口存在维生素D缺乏的风险，尤其是儿童和老年人等易缺乏维生素D的高危人群，更需要注意其在日常生活中维生素D的摄入情况，这些人有必要进行充足的户外活动、合理的膳食补充及适量食用维生素D强化剂，以便人体达到维生素D适宜水平，从而降低佝偻病和骨质疏松等疾病的患病风险。 4 展望
尽管维生素D在植物和无脊椎动物中的功能尚不清楚，但维生素D与阳光之间的紧密联系已成为陆生脊椎动物进化的必要条件。维生素D缺乏已经成为一个影响全球的公共卫生问题，虽然维生素D影响各类疾病的机制尚不明确，但不可否认的是，维生素D在某些情况下与某些疾病的发生有所联系，至于它们之间是不是存在线性因果关联，还需要大量的临床试验来证实。◇
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Research Advancement on The Relationship Between Vitamin D and Chronic Diseases
TANG Tian-tian，XIE Xin-fang，REN Xue，ZHANG Jie，WANG Zhi-dong
（Key Laboratory of Agro-products Quality and Safety Control in Storage and Transport Process，Ministry of Agriculture and Rural Affairs/Institute of Food Science and Technology，Chinese Academy of Agricultural Sciences，Beijing 100193，China）
Abstract：The relationship between vitamin D and several chronic diseases were reviewed to provide scientific basis for vitamin D supplementation and prevention and treatment of chronic diseases.
Keywords：vitamin D;chronic disease;research advancement