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摘要：青少年肌阵挛性癫痫（juvenile myoclonic epilepsy，JME）是一种特发性全身性癫痫综合征，以肌阵挛、强直阵挛、失神性发作和典型的脑电图为特征。本文主要从遗传学、临床表现、辅助检查、诊断和治疗等方面对JME进行阐述。
关键词：青少年肌阵挛性癫痫 遗传学 临床表现 辅助检查 诊断 治疗
中图分类号：R742.1 文献标识码：A 文章编号：1005-0515（2013）9-029-02
青少年肌阵挛性癫痫（JME）是一种遗传性特发性全身性癫痫。它以肌阵挛为主要症状，发病率占临床癫痫病例的5%—10%[1]。占特发性全身性癫痫的26%。1867年Herpin首次报道了1例JME病例，1881年Gowers把其归为癫痫，1957年Janz和Christian将其命名为“冲动性癫痫小发作”。1957年Lund首次命名为青少年肌阵挛性癫痫，并沿用至今。《1989年国际癫痫和癫痫综合征分类》中对JMz的定义为：青少年肌阵挛癫痫是在青春期起病的一种癫痫综合征。以双侧、单次或反复发作的、节律不等的不规则肌阵挛发作为特点，常以上肢为重。部分患者可因肌阵挛而跌倒。通常没有意识障碍。该综合征可遗传，无性别差异。常常伴有GTCS发作，有时伴有失神发作。通常在睡醒后不久发作，常由睡眠剥夺诱发。发作期和发作间期的EEG呈现弥漫、快速、多为不规则的棘慢波与多棘慢波。临床肌阵挛和EEG棘波发放无密切关联。患者多有光敏感。合理选药治疗效果良好。[2]
随着对JME研究的深入对该疾病的认识有了更深更全面的认识，从而为该病的病因、诊断和治疗提供新的方法和新思路。
1、遗传学：
JME是特发性全身性癫痫综合症的一个亚型，被认为是一种遗传性疾病。约50%的病例有阳性家族史。但具体的遗传机制还不清楚。到目前为止，与JME遗传相关的基因有：GABRA1、CLCN2、EFHC1、CACNB4、BRD2、CX36、GABAA受体δ亚基（R220H）、M200fsX231、KCNQ3、7q32、16p13、EJM1（OMIM254770）、EJM2（OMIM604827）、CAG19、GABBR1基因G1465A等基因。上述基因中目前被公认的导致JME的3个基因是：GABRA1、CLCN2、EFHC1。但判断导致JME的公认基因的标准为：1）突变基因在受侵袭的几代家族中分离出来；2）有产生JME表现型的可能机制；3）基因敲除或基因植入小鼠的世代可以复制一个或多个JME的电生理临床和神经病理学的表现型。据此标准，当前被公认的导致JME的3个基因中（GABRA1、CLCN2、EFHC1）目前只有EFHC1符合这三个标准。CACNB4还不是公认基因，因为他的突变没有在受侵袭的家族成员中分离出来。它仅在来自德国的一个家族成员中发现，还没有被复制出来[3]。
2、JME的临床表现：
JME是一种全身性癫痫综合征，占癫痫病人的5-10%，它以肌阵挛、强直阵挛、失神性发作和典型的脑电图为特征。既往的研究表明JME性别分布基本相等，但近年的研究表明女性稍高于男性，约为1：0.66。
约80%的JME患者在12-18岁开始发病，平均年龄为14.6岁。全身强直阵挛发作（GTCS）、失神发作和肌阵挛发作的平均年龄分别为：15.5岁、11.5岁和15.4岁。大约3%-8%的儿童失神性癫痫可发展为JME。
100%的JME患者有肌阵挛发作，它是诊断JME的绝对必要条件。约3%-5%的JME患者只有肌阵挛发作。其特点为短暂的、双侧对称的、同步的、无节律的肌肉收缩，常见于肩、臂，也可出现于下肢、躯干或头部，偶发于单侧。肌阵挛发作的频度和强度有很大差别。有时抽动可像轻微电击一样仅由患者感知。肌阵挛症状常被描述为寒战、笨拙、牵搦和神经质。往往肌阵挛仅被患者家属注意。[4]
90%-95%的JME患者有GTCS发作。GTCS通常先有几分钟的轻微或中等程度的肌阵挛，其频率和强度逐渐增加，常表现为：无感觉先兆，对称性，表现非常强烈，强直期较长以致唇舌咬伤。GTCS于睡醒后易于发生。少许患者预先有短暂的头晕。
约有40%的患者有失神发作，较GTCS少见。失神发作相对稀少、短暂，通常不伴自动症。失神发作的严重程度与年龄有关，晚发（>10岁）的相对较轻，部分儿童期失神发作于若干年后发展成为JME。
JME发作常常在剥夺睡眠、疲劳、情绪激动、月经期以及中到大量饮酒后诱发，更常见于清晨睡醒后。30-40%的JME患者有光敏感性，据间断性光刺激的方式和强度不同高达90%的JME患者可被诱发[5]。具有光敏性的患者可以由旋转性的闪光、闪烁的阳光所诱发。一些可以降低癫痫发作阈值的药物，如可卡因、阿米替林，也可诱发发作。体格检查一般无异常，智能不受影响。
3、辅助检查：
1）EEG：典型的肌阵挛发作期EEG可看到双侧对称的爆发性中一高波幅16～20Hz多棘波，额一中央区波幅最高，其后为幅度不等的1～3Hz不规则慢波。棘波的数量通常为5～2O个，此数量与临床发作强度相关，痫样放电可在临床发作停止后短暂持续。
发作间期EEG表现为弥漫性4～6Hz棘慢波或多棘慢波，通常每个慢波之前有1～3个棘波，合并存在失神发作时还可见3Hz棘慢波成分。EEG的非对称性表现包括单侧棘慢波或尖波，单侧棘慢波起源发展为弥漫性棘慢波，双侧波幅5O以上不对称。15%～4O%的患者有明显的局灶性EEG异常。[6]
剥夺睡眠患者发作间期脑电图的特征表现为弥漫性双侧对称、同步的4—6Hz棘慢波或多棘慢波，持续0.5—10.0S，也可以额中央区占优势。清醒状态下背景活动显示为正常的节律。视频脑电图监测常常显示与肌阵挛发作相关的l0一l6Hz多棘波发放，在此之前常常出现1—3Hz的慢波以及随之而来的无症状性棘慢波活动。棘波的数量有5～20个不等，且与肌阵挛发作强度的相关程度明显高于发作持续时间。合并失神发作时还可见3Hz棘慢波成分。间歇性闪光刺激常常激发棘慢波活动，而且女性较男性更为常见。除弥漫性痫样放电外，30%～50%的患者叮出现局灶性异常，这种异常放电可表现为局灶件的慢波、棘波或者尖波，或者以局灶性异常开始继发令面性异常放电[7]。 2）PET：
正电子发射计算机断层扫描（PET）研究发现JME患者的皮层组织异常，影响致痫潜能和额叶认知功能，可出现与轻微认知功能异常柯关的皮层电活动异常。AnnaMeschaks，MD等通过PET检测到血清素1A受体结合蛋白在JME患者的背外侧额叶前皮质、背核和海马中减低。肌阵挛是血清素中毒的常见后果，据报道：血清素1A受体拮抗剂美西麦角能降低肌阵挛，血清素1A受体激动剂则能诱发肌阵挛。额叶灰质成分和苯二氮卓受体密度增加，运动前叶葡萄糖代谢减低[8]。
3）MRS：
磁共振波谱分析显示部分JME患者的额叶区N一乙酰基天冬氨酸浓度降低，提示前额部神经元功能障碍。有些患者结合谷氨酸和谷氨酸盐水平升高[9]。
4、诊断与鉴别诊断：
JME的诊断要点包括青春期起病，首发症状为肌阵挛，出现于清晨或睡醒后的短时间内，肌阵挛发作时患者没有意识障碍，智力正常，睡眠剥夺、情绪紧张、饮酒、闪光刺激易诱发，约半数女性患者月经前期或经期发作频率增加，部分患者有癫痫家族史。发作期和发作间期的EEG呈现弥漫、快速、多为不规则的棘慢波与多棘慢波。
JME应该与入睡肌阵挛相鉴别，后者属于正常现象。进行性肌阵挛性癫痫属于症状性全面性癫痫，临床上具有进行性神经功能恶化、痴呆和共济失调等特点。清醒状忿下发生的癫痫全身性发作是一种应该与之相鉴别的癫痫发作类型，这种发作与JME有关，但是不存在肌阵挛。有时候非癫痫性发作也类似于JME发作[10]。
5、治疗：
1）、去除诱因如：剥夺睡眠、疲劳、情绪激动、中到大量饮酒和闪光刺激等。可降低发作次数。
2）药物治疗：药物治疗的目的是减低发病率、预防并发症。由于停药后会复发，因此所有的JME患者都需要终生服药。丙戊酸钠是广谱抗癫痫药，也被认为是治疗JME的首选药。约80%的患者用丙戊酸钠单药治疗即可控制。Victor Biton，MD等研究认为托吡酯可控制50%或更多JME患者的原发性全身强直痉挛发作。拉莫三嗪对JME也很有效，对于不能忍受丙戊酸的副作用如体重增加、震颤、胃肠道症状和脱发的患者较理想。有些患者用拉莫三嗪单药治疗亦可完全控制发作。苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥可加剧JME患者的肌阵挛发作和失神发作，故应避免应用。扑米酮、氨己烯酸、加巴喷丁、噻加宾对JME治疗无效。迷走神经刺激已用于治疗难治性JME[11]。大约15%的患者难以获得有效治疗，存在药物抵抗。预测药物抵抗的情况包括：3种痫性发作类型（肌阵挛、失神和全面强直.阵挛发作）同时存在；存在相关的精神病问题。
参考文献：
[1]刘照，肖波，丁玲，等1青少年肌阵挛性癫痫临床特点分析[J].中华神经科杂志，2006，39（4）：265～266.
[2]Cossette P，Liu L，Brisebois K，et al.Mutation of GABRA1 in an autosomal
dominant form of juvenile myoclonic epilepsy. Nat Genet ，2002，31（2）
[3]Renganathan R，Delanty N.Juvenile myoelonic epilepsy：underappreciated and under-diagnosed.Postgrad Med J，2003，79：78—8O.
[4] Ivanka Savic， MD， PhD.Regional Reductions in Serotonin 1A Receptor Binding in Juvenile Myoclonic Epilepsy. Arch Neurol. 2005；62：946-950.
[5] Escayg A，DeWaardM， LeeDD，et al. Mutations in EFHC 1 cause juvenile myoclonic epilepsy[J].Nat Genet，2004，36：842-849.
[6] Appleton， R.， Beirne， M. and Acomb， B. （2000） Photosensitivity in juvenile myoclonic epilepsy. Seizure，9，108-111.
[7] Gelisse P，Genton P，Thora P，et a1.Clinical factors of drug resistance in juvenile myoclonic epilepsy.J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2001，70：240-243.
[8] Swartz BE，Simpkins F，Halgren E，e1.a1.Visual working memory in primary generalised epilepsy：an 18FDG—PET study.Neurology.1996，47：1203—1212.
[9] Sporer KA. The serotonin syndrome： implicated drugs， pathophysiology and management. Drug Saf. 1995；13：94-104.
[10] Genton P， Gelisse P， Thomas P， et al. Do carbamazepine and phenytoin aggravate juvenile myoclonic epilepsy？ Neurology 2000；55：1106–9.
[11] Askenasy JJ， Yahr MD. Is monoamine oxidase inhibitor induced myoclonus serotonergicallymediated？ J Neural Transm. 1988；72：67-76.
关键词：青少年肌阵挛性癫痫 遗传学 临床表现 辅助检查 诊断 治疗
中图分类号：R742.1 文献标识码：A 文章编号：1005-0515（2013）9-029-02
青少年肌阵挛性癫痫（JME）是一种遗传性特发性全身性癫痫。它以肌阵挛为主要症状，发病率占临床癫痫病例的5%—10%[1]。占特发性全身性癫痫的26%。1867年Herpin首次报道了1例JME病例，1881年Gowers把其归为癫痫，1957年Janz和Christian将其命名为“冲动性癫痫小发作”。1957年Lund首次命名为青少年肌阵挛性癫痫，并沿用至今。《1989年国际癫痫和癫痫综合征分类》中对JMz的定义为：青少年肌阵挛癫痫是在青春期起病的一种癫痫综合征。以双侧、单次或反复发作的、节律不等的不规则肌阵挛发作为特点，常以上肢为重。部分患者可因肌阵挛而跌倒。通常没有意识障碍。该综合征可遗传，无性别差异。常常伴有GTCS发作，有时伴有失神发作。通常在睡醒后不久发作，常由睡眠剥夺诱发。发作期和发作间期的EEG呈现弥漫、快速、多为不规则的棘慢波与多棘慢波。临床肌阵挛和EEG棘波发放无密切关联。患者多有光敏感。合理选药治疗效果良好。[2]
随着对JME研究的深入对该疾病的认识有了更深更全面的认识，从而为该病的病因、诊断和治疗提供新的方法和新思路。
1、遗传学：
JME是特发性全身性癫痫综合症的一个亚型，被认为是一种遗传性疾病。约50%的病例有阳性家族史。但具体的遗传机制还不清楚。到目前为止，与JME遗传相关的基因有：GABRA1、CLCN2、EFHC1、CACNB4、BRD2、CX36、GABAA受体δ亚基（R220H）、M200fsX231、KCNQ3、7q32、16p13、EJM1（OMIM254770）、EJM2（OMIM604827）、CAG19、GABBR1基因G1465A等基因。上述基因中目前被公认的导致JME的3个基因是：GABRA1、CLCN2、EFHC1。但判断导致JME的公认基因的标准为：1）突变基因在受侵袭的几代家族中分离出来；2）有产生JME表现型的可能机制；3）基因敲除或基因植入小鼠的世代可以复制一个或多个JME的电生理临床和神经病理学的表现型。据此标准，当前被公认的导致JME的3个基因中（GABRA1、CLCN2、EFHC1）目前只有EFHC1符合这三个标准。CACNB4还不是公认基因，因为他的突变没有在受侵袭的家族成员中分离出来。它仅在来自德国的一个家族成员中发现，还没有被复制出来[3]。
2、JME的临床表现：
JME是一种全身性癫痫综合征，占癫痫病人的5-10%，它以肌阵挛、强直阵挛、失神性发作和典型的脑电图为特征。既往的研究表明JME性别分布基本相等，但近年的研究表明女性稍高于男性，约为1：0.66。
约80%的JME患者在12-18岁开始发病，平均年龄为14.6岁。全身强直阵挛发作（GTCS）、失神发作和肌阵挛发作的平均年龄分别为：15.5岁、11.5岁和15.4岁。大约3%-8%的儿童失神性癫痫可发展为JME。
100%的JME患者有肌阵挛发作，它是诊断JME的绝对必要条件。约3%-5%的JME患者只有肌阵挛发作。其特点为短暂的、双侧对称的、同步的、无节律的肌肉收缩，常见于肩、臂，也可出现于下肢、躯干或头部，偶发于单侧。肌阵挛发作的频度和强度有很大差别。有时抽动可像轻微电击一样仅由患者感知。肌阵挛症状常被描述为寒战、笨拙、牵搦和神经质。往往肌阵挛仅被患者家属注意。[4]
90%-95%的JME患者有GTCS发作。GTCS通常先有几分钟的轻微或中等程度的肌阵挛，其频率和强度逐渐增加，常表现为：无感觉先兆，对称性，表现非常强烈，强直期较长以致唇舌咬伤。GTCS于睡醒后易于发生。少许患者预先有短暂的头晕。
约有40%的患者有失神发作，较GTCS少见。失神发作相对稀少、短暂，通常不伴自动症。失神发作的严重程度与年龄有关，晚发（>10岁）的相对较轻，部分儿童期失神发作于若干年后发展成为JME。
JME发作常常在剥夺睡眠、疲劳、情绪激动、月经期以及中到大量饮酒后诱发，更常见于清晨睡醒后。30-40%的JME患者有光敏感性，据间断性光刺激的方式和强度不同高达90%的JME患者可被诱发[5]。具有光敏性的患者可以由旋转性的闪光、闪烁的阳光所诱发。一些可以降低癫痫发作阈值的药物，如可卡因、阿米替林，也可诱发发作。体格检查一般无异常，智能不受影响。
3、辅助检查：
1）EEG：典型的肌阵挛发作期EEG可看到双侧对称的爆发性中一高波幅16～20Hz多棘波，额一中央区波幅最高，其后为幅度不等的1～3Hz不规则慢波。棘波的数量通常为5～2O个，此数量与临床发作强度相关，痫样放电可在临床发作停止后短暂持续。
发作间期EEG表现为弥漫性4～6Hz棘慢波或多棘慢波，通常每个慢波之前有1～3个棘波，合并存在失神发作时还可见3Hz棘慢波成分。EEG的非对称性表现包括单侧棘慢波或尖波，单侧棘慢波起源发展为弥漫性棘慢波，双侧波幅5O以上不对称。15%～4O%的患者有明显的局灶性EEG异常。[6]
剥夺睡眠患者发作间期脑电图的特征表现为弥漫性双侧对称、同步的4—6Hz棘慢波或多棘慢波，持续0.5—10.0S，也可以额中央区占优势。清醒状态下背景活动显示为正常的节律。视频脑电图监测常常显示与肌阵挛发作相关的l0一l6Hz多棘波发放，在此之前常常出现1—3Hz的慢波以及随之而来的无症状性棘慢波活动。棘波的数量有5～20个不等，且与肌阵挛发作强度的相关程度明显高于发作持续时间。合并失神发作时还可见3Hz棘慢波成分。间歇性闪光刺激常常激发棘慢波活动，而且女性较男性更为常见。除弥漫性痫样放电外，30%～50%的患者叮出现局灶性异常，这种异常放电可表现为局灶件的慢波、棘波或者尖波，或者以局灶性异常开始继发令面性异常放电[7]。 2）PET：
正电子发射计算机断层扫描（PET）研究发现JME患者的皮层组织异常，影响致痫潜能和额叶认知功能，可出现与轻微认知功能异常柯关的皮层电活动异常。AnnaMeschaks，MD等通过PET检测到血清素1A受体结合蛋白在JME患者的背外侧额叶前皮质、背核和海马中减低。肌阵挛是血清素中毒的常见后果，据报道：血清素1A受体拮抗剂美西麦角能降低肌阵挛，血清素1A受体激动剂则能诱发肌阵挛。额叶灰质成分和苯二氮卓受体密度增加，运动前叶葡萄糖代谢减低[8]。
3）MRS：
磁共振波谱分析显示部分JME患者的额叶区N一乙酰基天冬氨酸浓度降低，提示前额部神经元功能障碍。有些患者结合谷氨酸和谷氨酸盐水平升高[9]。
4、诊断与鉴别诊断：
JME的诊断要点包括青春期起病，首发症状为肌阵挛，出现于清晨或睡醒后的短时间内，肌阵挛发作时患者没有意识障碍，智力正常，睡眠剥夺、情绪紧张、饮酒、闪光刺激易诱发，约半数女性患者月经前期或经期发作频率增加，部分患者有癫痫家族史。发作期和发作间期的EEG呈现弥漫、快速、多为不规则的棘慢波与多棘慢波。
JME应该与入睡肌阵挛相鉴别，后者属于正常现象。进行性肌阵挛性癫痫属于症状性全面性癫痫，临床上具有进行性神经功能恶化、痴呆和共济失调等特点。清醒状忿下发生的癫痫全身性发作是一种应该与之相鉴别的癫痫发作类型，这种发作与JME有关，但是不存在肌阵挛。有时候非癫痫性发作也类似于JME发作[10]。
5、治疗：
1）、去除诱因如：剥夺睡眠、疲劳、情绪激动、中到大量饮酒和闪光刺激等。可降低发作次数。
2）药物治疗：药物治疗的目的是减低发病率、预防并发症。由于停药后会复发，因此所有的JME患者都需要终生服药。丙戊酸钠是广谱抗癫痫药，也被认为是治疗JME的首选药。约80%的患者用丙戊酸钠单药治疗即可控制。Victor Biton，MD等研究认为托吡酯可控制50%或更多JME患者的原发性全身强直痉挛发作。拉莫三嗪对JME也很有效，对于不能忍受丙戊酸的副作用如体重增加、震颤、胃肠道症状和脱发的患者较理想。有些患者用拉莫三嗪单药治疗亦可完全控制发作。苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥可加剧JME患者的肌阵挛发作和失神发作，故应避免应用。扑米酮、氨己烯酸、加巴喷丁、噻加宾对JME治疗无效。迷走神经刺激已用于治疗难治性JME[11]。大约15%的患者难以获得有效治疗，存在药物抵抗。预测药物抵抗的情况包括：3种痫性发作类型（肌阵挛、失神和全面强直.阵挛发作）同时存在；存在相关的精神病问题。
参考文献：
[1]刘照，肖波，丁玲，等1青少年肌阵挛性癫痫临床特点分析[J].中华神经科杂志，2006，39（4）：265～266.
[2]Cossette P，Liu L，Brisebois K，et al.Mutation of GABRA1 in an autosomal
dominant form of juvenile myoclonic epilepsy. Nat Genet ，2002，31（2）
[3]Renganathan R，Delanty N.Juvenile myoelonic epilepsy：underappreciated and under-diagnosed.Postgrad Med J，2003，79：78—8O.
[4] Ivanka Savic， MD， PhD.Regional Reductions in Serotonin 1A Receptor Binding in Juvenile Myoclonic Epilepsy. Arch Neurol. 2005；62：946-950.
[5] Escayg A，DeWaardM， LeeDD，et al. Mutations in EFHC 1 cause juvenile myoclonic epilepsy[J].Nat Genet，2004，36：842-849.
[6] Appleton， R.， Beirne， M. and Acomb， B. （2000） Photosensitivity in juvenile myoclonic epilepsy. Seizure，9，108-111.
[7] Gelisse P，Genton P，Thora P，et a1.Clinical factors of drug resistance in juvenile myoclonic epilepsy.J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2001，70：240-243.
[8] Swartz BE，Simpkins F，Halgren E，e1.a1.Visual working memory in primary generalised epilepsy：an 18FDG—PET study.Neurology.1996，47：1203—1212.
[9] Sporer KA. The serotonin syndrome： implicated drugs， pathophysiology and management. Drug Saf. 1995；13：94-104.
[10] Genton P， Gelisse P， Thomas P， et al. Do carbamazepine and phenytoin aggravate juvenile myoclonic epilepsy？ Neurology 2000；55：1106–9.
[11] Askenasy JJ， Yahr MD. Is monoamine oxidase inhibitor induced myoclonus serotonergicallymediated？ J Neural Transm. 1988；72：67-76.