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【摘 要】目的：通过临床研究探讨益气养血方治疗膝骨关节炎的临床疗效和安全性，为益气养血方治疗膝骨关节炎提供理论依据。方法：将60例膝骨关节炎患者随机分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组给予益气养血颗粒，每次15 g，每日3次；对照组给予硫酸氨基葡萄糖钾胶囊，每次0.5 g，每日3次。两组均以1个月为1个疗程。结果：两组患者的临床疗效比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；中医证候疗效比较，治疗组优于对照组（P < 0.01）；两在改善WOMAC积分上，自身前后比较，差异有统计学意义（P < 0.01），两组治疗后比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗前后未发现红细胞沉降率升高，治疗前后红细胞沉降率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组C-反应蛋白治疗前后比较，差异有统计学意义 （P < 0.05），两组治疗后比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。在改善SF-36生活量表方面，治疗前后比较，差异有统计学意义（P < 0.01）；两组治疗后比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；两组治疗后肝、肾功能，血常规比较，差异无统计学差义（P > 0.05）。尿常规、心电图检测未见异常。结论：益气养血方治疗膝骨关节炎安全有效，值得进一步研究。
【关键词】 骨关节炎，膝；益气养血方；临床疗效
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种以关节软骨的退变和减少，伴随软骨下骨的重建、骨赘形成，以及滑液成分炎性改变为特征的慢性关节病。临床表现为关节疼痛、僵硬、肿大、畸形及功能障碍[1]。膝关节是OA的好发部位之一，在国内几个流行病学调查中膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）在OA总发病率中居第2或第3位[2]。OA的发病率逐年上升，根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）预测，到2015年中国骨病患者将达到1.5亿，中国将成为世界OA患病人数最多的国家之一[3]。OA属中医学“骨痹”范畴，气血不足、风寒湿侵是本病的病机关键。本研究采用基于益气养血法组方的院内制剂益气养血颗粒治疗OA气血两虚证，观察益气养血方治疗KOA的有效性、安全性。
1 临床资料
1.1 一般资料 选择2012年3月至2013年3月在云南中医学院第一附属医院门诊就诊的KOA患者60例，按照随机数字表分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组男8例，女22例；平均年龄（64.17±8.31）岁；病程5～126个月，平均（53.7±6.3）个月。对照组男10例，女20例；平均年龄（61.80±8.30）岁；病程6～121个月，平均（51.1±7.3）个月。两组病程、性别、年龄、中医证候积分、WOMAC积分、X线分级比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准 按照1995年美国风湿病学会膝骨关节炎分类标准。
1.2.2 中医诊断标准 按照1994年国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》骨痹相关诊断标准和2002年《中药新药临床研究指导原则》骨关节炎有关证候标准。KOA气血两虚证：关节肌肉酸痛无力，活动后加剧，少气乏力，心悸。头晕目眩，面黄少华，肢体麻木，筋惕肉瞤，或肌肉萎缩，或关节变形。舌淡苔薄白，脉细弱。
1.3 纳入标准 符合KOA诊断标准和气血两虚证辨证标准，签署知情同意书者，可纳入试验病例。
1.4 排除标准 ①关节间隙显著狭窄或关节间形成骨桥连接而呈骨性强直者，病情X线分级属Ⅳ级、关节功能在Ⅳ级的患者；②膝关节肿瘤、类风湿关节炎、结核、化脓及并发病影响到关节结构者或伴有牛皮癣、梅毒性神经病、褐黄病、代谢性骨病、急性创伤等患者；③合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，或精神病患者；④过敏体质，及对多种药物过敏者；⑤哺乳、妊娠，或正准备妊娠的妇女；⑥病情危重，难以对治疗的有效性和安全性作出确切评价者。
1.5 剔除标准 ①最终诊断不符合本病的病例；②纳入后发现伴有排除标准疾病者；③未按试验方案用药的病例；④治疗不到规定疗程，无法评定疗效者；⑤资料不全，影响到有效性和安全性判断者。
2 方 法
2.1 治疗方法 治疗组给予益气养血颗粒（由黄芪、党参、炙升麻、柴胡、当归、桂枝、白芍、川芎、麻黄、淫羊藿、骨碎补、甘草组成，云南省中医医院制剂室制备，规格：每袋15 g），每次15 g，
每日3次，冲服。对照组给予硫酸氨基葡萄糖钾胶囊（山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字H20051760，规格：每粒0.25 g），每次0.5 g，每日3次，口服。两组均以1个月为1个疗程。
2.2 疗效评定标准 参照1994年国家中医药管理局《中医病证疗效标准》，2002年《中药新药临床研究指导原则》OA（骨痹）相关标准，并结合WOMAC骨关节指数评分（VAS）及SF-36生活质量量表进行评价。
2.2.1 临床疗效评定标准 临床控制：疼痛等症状消失，关节活动正常，积分减少≥95%，ESR、CRP显示正常。显效：疼痛等症状消失，关节活动不受限，积分减少≥70%，< 95%，ESR、CRP明显下降（下降≥70%）。有效：疼痛等症状基本消除，关节活动轻度受限，积分减少≥30%，< 70%，ESR、CRP有所下降（下降≥30%，< 70%）。无效：疼痛等症状与关节活动无明显改善，积分减少< 30%，ESR、CRP无改变（或下降< 30%）。
2.2.2 中医证候疗效评定标准 临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%，< 95%。有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%，< 70%。无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少< 30%。 2.3 观察内容
2.3.1 疗效性指标 ①疾病疗效；②中医证候疗效；③WOMAC骨关节炎指数评分（0～100 mm
VAS评分）；④SF-36患者生活量表评分；⑤ESR、CRP。
2.3.2 安全性指标 ①每次随访记录各项体检项目（性别、年龄、身高、体质量、生命体征等）；②血常规、尿常规、大便常规+隐血检查；③肝、肾功能（ALT、AST、BUN、CR）及心电图；
④不良反应观察，包括症状、体征、实验室检查等方面的不良反应。分析不良反应原因、做出判断，统计不良反应发生率，记录处理经过及结果。
2.4 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组内治疗前后比较进行正态性、方差齐性检验，满足条件者采用两因素方差分析，不满足条件者采用秩和检验，组间比较采用t检验或校正t检验。计数资料用χ2或校正χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3 结 果
注 与本组治疗前比较，1）P < 0.01；与对照组治疗后比较，2）P > 0.05
3.5 两组治疗前后SF-36生活量表比较 两组治疗后在8个维度上，均较治疗前有明显改善（P < 0.01）；
在综合评分上，两组也均有明显提高（P < 0.01），但两组之间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组在改善患者的生活质量程度上无明显差异。见表5。
3.6 安全性评价
3.6.1 实验室指标及心电图 两组治疗后血常规、肝肾功与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05），
心电图及尿常规检测未见明显异常。
3.6.2 不良反应 治疗过程中，两组均无严重不良反应出现，治疗组2例患者（服药2 d后）出现轻微口干、咽痛，但症状轻微，患者要求继续服药，故未停药，症状持续2 d后消失。对照组6例出现便秘，嘱患者加强蔬菜、水果的摄入后，症状缓解，继续服药。
4 讨 论
益气养血方系著名中医学家吴佩衡学术继承人、云南省名老中医吴生元教授结合其长期临床实践，采用李东垣补中益气汤与《伤寒论》桂枝汤合方加味，创立的有效良方。补中桂枝汤由黄芪、党参、炙升麻、柴胡、当归、桂枝、白芍、川芎、麻黄、淫羊藿、骨碎补、甘草等10余味中药组成，在本院临床使用20余年，并作为国家中医药管理局“十一五”重点专科主攻病种骨痹（OA）诊疗方案、临床验证方案主要内服方药，具有良好的临床疗效及安全性。
硫酸氨基葡萄糖钾胶囊是目前治疗OA的公认有效药物。众多临床研究证明，氨基葡萄糖具有良好的疗效和安全性[4]。硫酸氨基葡萄糖钾胶囊是第一个能阻断OA病理恶性循环、促使软骨修复、消炎止痛、恢复关节功能的良药[5]。其作用机制是促进关节软骨基质合成，作为合成关节软骨基质蛋白多糖的前体物质，可促进关节软骨中蛋白多糖的生物合成，并使合成正常化；同时能抑制损伤软骨的基质金属蛋白酶及细胞因子产生[6]，从而能够减缓疾病发展。
临床观察结果显示，益气养血方对KOA气血两虚证患者的临床疗效和中医证候疗效改善明显，能降低患者WOMAC指数积分、CRP，提高患者的生活质量，抗炎效果、改善生活质量与硫酸氨基葡萄糖钾胶囊相当，在中医证候疗效改善上优于硫酸氨基葡萄糖钾胶囊，且在治疗过程中未发现肝、肾功能的损伤及其他严重不良反应。
5 参考文献
[1] 王承德，沈丕安，胡荫奇.实用中医风湿病学[M].
2版.北京：人民卫生出版社，2009：760.
[2] 胥少汀，葛宝丰，徐印坎.实用骨科学[M].北京：人民军医出版社，2005：1337.
[3] 杨军，娄德全，周振东，等.基质金属蛋白酶和胶原在创伤关节软骨组织中的表达[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15（2）：3636-3640.
[4] Brief AA， Maurer SG， Di Cesare PE. Use of glucosa-mine and chondroitin sulfate in the management of osteoarthritis[J]. Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons， 2001， 9（2）： 71-78.
[5] Bruyere O， Honore A， Ethgen O， et al. Correlation between radiographic severity of knee osteoarthritis and future disease progression. Results from a 3-year prospective， placebo-controlled study evaluating the effect of glucosamine sulfate[J]. Osteoarthritis and Cartilage， 2003， 11（1）： 1-5.
[6] Oegema TR， Deloria LB， Sandy JD， et al. Effect of oral glucosamine on cartilage and meniscus in normal and chymopapain-injected knees of young rabbits[J]. Arthritis Rheum， 2002， 46（9）： 2495-2503.
【关键词】 骨关节炎，膝；益气养血方；临床疗效
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种以关节软骨的退变和减少，伴随软骨下骨的重建、骨赘形成，以及滑液成分炎性改变为特征的慢性关节病。临床表现为关节疼痛、僵硬、肿大、畸形及功能障碍[1]。膝关节是OA的好发部位之一，在国内几个流行病学调查中膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）在OA总发病率中居第2或第3位[2]。OA的发病率逐年上升，根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）预测，到2015年中国骨病患者将达到1.5亿，中国将成为世界OA患病人数最多的国家之一[3]。OA属中医学“骨痹”范畴，气血不足、风寒湿侵是本病的病机关键。本研究采用基于益气养血法组方的院内制剂益气养血颗粒治疗OA气血两虚证，观察益气养血方治疗KOA的有效性、安全性。
1 临床资料
1.1 一般资料 选择2012年3月至2013年3月在云南中医学院第一附属医院门诊就诊的KOA患者60例，按照随机数字表分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组男8例，女22例；平均年龄（64.17±8.31）岁；病程5～126个月，平均（53.7±6.3）个月。对照组男10例，女20例；平均年龄（61.80±8.30）岁；病程6～121个月，平均（51.1±7.3）个月。两组病程、性别、年龄、中医证候积分、WOMAC积分、X线分级比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准 按照1995年美国风湿病学会膝骨关节炎分类标准。
1.2.2 中医诊断标准 按照1994年国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》骨痹相关诊断标准和2002年《中药新药临床研究指导原则》骨关节炎有关证候标准。KOA气血两虚证：关节肌肉酸痛无力，活动后加剧，少气乏力，心悸。头晕目眩，面黄少华，肢体麻木，筋惕肉瞤，或肌肉萎缩，或关节变形。舌淡苔薄白，脉细弱。
1.3 纳入标准 符合KOA诊断标准和气血两虚证辨证标准，签署知情同意书者，可纳入试验病例。
1.4 排除标准 ①关节间隙显著狭窄或关节间形成骨桥连接而呈骨性强直者，病情X线分级属Ⅳ级、关节功能在Ⅳ级的患者；②膝关节肿瘤、类风湿关节炎、结核、化脓及并发病影响到关节结构者或伴有牛皮癣、梅毒性神经病、褐黄病、代谢性骨病、急性创伤等患者；③合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，或精神病患者；④过敏体质，及对多种药物过敏者；⑤哺乳、妊娠，或正准备妊娠的妇女；⑥病情危重，难以对治疗的有效性和安全性作出确切评价者。
1.5 剔除标准 ①最终诊断不符合本病的病例；②纳入后发现伴有排除标准疾病者；③未按试验方案用药的病例；④治疗不到规定疗程，无法评定疗效者；⑤资料不全，影响到有效性和安全性判断者。
2 方 法
2.1 治疗方法 治疗组给予益气养血颗粒（由黄芪、党参、炙升麻、柴胡、当归、桂枝、白芍、川芎、麻黄、淫羊藿、骨碎补、甘草组成，云南省中医医院制剂室制备，规格：每袋15 g），每次15 g，
每日3次，冲服。对照组给予硫酸氨基葡萄糖钾胶囊（山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字H20051760，规格：每粒0.25 g），每次0.5 g，每日3次，口服。两组均以1个月为1个疗程。
2.2 疗效评定标准 参照1994年国家中医药管理局《中医病证疗效标准》，2002年《中药新药临床研究指导原则》OA（骨痹）相关标准，并结合WOMAC骨关节指数评分（VAS）及SF-36生活质量量表进行评价。
2.2.1 临床疗效评定标准 临床控制：疼痛等症状消失，关节活动正常，积分减少≥95%，ESR、CRP显示正常。显效：疼痛等症状消失，关节活动不受限，积分减少≥70%，< 95%，ESR、CRP明显下降（下降≥70%）。有效：疼痛等症状基本消除，关节活动轻度受限，积分减少≥30%，< 70%，ESR、CRP有所下降（下降≥30%，< 70%）。无效：疼痛等症状与关节活动无明显改善，积分减少< 30%，ESR、CRP无改变（或下降< 30%）。
2.2.2 中医证候疗效评定标准 临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%，< 95%。有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%，< 70%。无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少< 30%。 2.3 观察内容
2.3.1 疗效性指标 ①疾病疗效；②中医证候疗效；③WOMAC骨关节炎指数评分（0～100 mm
VAS评分）；④SF-36患者生活量表评分；⑤ESR、CRP。
2.3.2 安全性指标 ①每次随访记录各项体检项目（性别、年龄、身高、体质量、生命体征等）；②血常规、尿常规、大便常规+隐血检查；③肝、肾功能（ALT、AST、BUN、CR）及心电图；
④不良反应观察，包括症状、体征、实验室检查等方面的不良反应。分析不良反应原因、做出判断，统计不良反应发生率，记录处理经过及结果。
2.4 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组内治疗前后比较进行正态性、方差齐性检验，满足条件者采用两因素方差分析，不满足条件者采用秩和检验，组间比较采用t检验或校正t检验。计数资料用χ2或校正χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3 结 果
注 与本组治疗前比较，1）P < 0.01；与对照组治疗后比较，2）P > 0.05
3.5 两组治疗前后SF-36生活量表比较 两组治疗后在8个维度上，均较治疗前有明显改善（P < 0.01）；
在综合评分上，两组也均有明显提高（P < 0.01），但两组之间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组在改善患者的生活质量程度上无明显差异。见表5。
3.6 安全性评价
3.6.1 实验室指标及心电图 两组治疗后血常规、肝肾功与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05），
心电图及尿常规检测未见明显异常。
3.6.2 不良反应 治疗过程中，两组均无严重不良反应出现，治疗组2例患者（服药2 d后）出现轻微口干、咽痛，但症状轻微，患者要求继续服药，故未停药，症状持续2 d后消失。对照组6例出现便秘，嘱患者加强蔬菜、水果的摄入后，症状缓解，继续服药。
4 讨 论
益气养血方系著名中医学家吴佩衡学术继承人、云南省名老中医吴生元教授结合其长期临床实践，采用李东垣补中益气汤与《伤寒论》桂枝汤合方加味，创立的有效良方。补中桂枝汤由黄芪、党参、炙升麻、柴胡、当归、桂枝、白芍、川芎、麻黄、淫羊藿、骨碎补、甘草等10余味中药组成，在本院临床使用20余年，并作为国家中医药管理局“十一五”重点专科主攻病种骨痹（OA）诊疗方案、临床验证方案主要内服方药，具有良好的临床疗效及安全性。
硫酸氨基葡萄糖钾胶囊是目前治疗OA的公认有效药物。众多临床研究证明，氨基葡萄糖具有良好的疗效和安全性[4]。硫酸氨基葡萄糖钾胶囊是第一个能阻断OA病理恶性循环、促使软骨修复、消炎止痛、恢复关节功能的良药[5]。其作用机制是促进关节软骨基质合成，作为合成关节软骨基质蛋白多糖的前体物质，可促进关节软骨中蛋白多糖的生物合成，并使合成正常化；同时能抑制损伤软骨的基质金属蛋白酶及细胞因子产生[6]，从而能够减缓疾病发展。
临床观察结果显示，益气养血方对KOA气血两虚证患者的临床疗效和中医证候疗效改善明显，能降低患者WOMAC指数积分、CRP，提高患者的生活质量，抗炎效果、改善生活质量与硫酸氨基葡萄糖钾胶囊相当，在中医证候疗效改善上优于硫酸氨基葡萄糖钾胶囊，且在治疗过程中未发现肝、肾功能的损伤及其他严重不良反应。
5 参考文献
[1] 王承德，沈丕安，胡荫奇.实用中医风湿病学[M].
2版.北京：人民卫生出版社，2009：760.
[2] 胥少汀，葛宝丰，徐印坎.实用骨科学[M].北京：人民军医出版社，2005：1337.
[3] 杨军，娄德全，周振东，等.基质金属蛋白酶和胶原在创伤关节软骨组织中的表达[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15（2）：3636-3640.
[4] Brief AA， Maurer SG， Di Cesare PE. Use of glucosa-mine and chondroitin sulfate in the management of osteoarthritis[J]. Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons， 2001， 9（2）： 71-78.
[5] Bruyere O， Honore A， Ethgen O， et al. Correlation between radiographic severity of knee osteoarthritis and future disease progression. Results from a 3-year prospective， placebo-controlled study evaluating the effect of glucosamine sulfate[J]. Osteoarthritis and Cartilage， 2003， 11（1）： 1-5.
[6] Oegema TR， Deloria LB， Sandy JD， et al. Effect of oral glucosamine on cartilage and meniscus in normal and chymopapain-injected knees of young rabbits[J]. Arthritis Rheum， 2002， 46（9）： 2495-2503.