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【摘要】 目的：探讨吡喹酮治疗血吸虫病肝纤维化的疗效。方法：选取本院2015年3月-2016年1月，确诊的120例血吸虫病肝纤维化患者，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组60例，双盲法观察各组治疗前后的肝脏B超变化、血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层黏连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（CL-Ⅳ）、间质金属蛋白酶（MMPS）、间质金属蛋白酶抑制因子（TIMPS）及转化生长因子β1（TGF-β1）的变化。结果：治疗组治疗后HA、CL-Ⅳ、PC-Ⅲ、LN、TIMP1、TIMP2及TGF-β1明显降低，而MMP2和MMP9上升，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；对照组治疗前后比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；肝脏B超检查积分治疗组的下降率明显低于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：吡喹酮治疗血吸虫病肝纤维化疗效较好。
【关键词】 血吸虫病； 肝纤维化； 吡喹酮
Clinical Research of Praziquantel in the Treatment of Hepatic Fibrosis of Schistosomiasis/LIU Lie-quan，ZHU Li，TIAN Yue-xiao，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（27）：123-126
【Abstract】 Objective：To explore the effect of Praziquantel in the treatment of hepatic fibrosis of schistosomiasis.Method：From March 2015 to January 2016，120 patients with hepatic fibrosis of schistosomiasis in our hospital were randomly divided into the treatment group（60 cases）and the control group（60 cases）.Changes of liver B ultrasonic，serum hyaluronic acid（HA），procollagen type Ⅲ（PC-Ⅲ），laminin（LN），collagen type Ⅳ（CL-Ⅳ），matrix metalloproteinases（MMPS），tissue inhibitor of metalloproteinases（TIMPS） and TGF-β1 of two groups were observed.Result：After treatment，HA，CL-Ⅳ，PC-Ⅲ，LN，TIMP1 and TIMP2 and TGF-β1 of the treatment group significantly decreased，MMP2 and MMP9 rose，the differences were statistically significant（P<0.05）.The liver B integral decline rate of the treatment group was obviously lower than that of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The effect of Praziquantel in the treatment of hepatic fibrosis of schistosomiasis is satisfactory.
【Key words】 Schistosomiasis； Hepatic fibrosis； Praziquantel
First-author’s address：The Third People’s Hospital of Jingzhou City，Jingzhou 434000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.27.033
日本血吸虫病是我国危害最大的寄生虫病之一，而肝纤维化是日本血吸虫病致死和形成严重并发症最重要的原因，部分患者经病原学治疗，血吸虫免疫学检查已转阴，但还是不能阻止或逆转了肝纤维化病理过程，如何治愈慢性血吸虫病肝纤维化，目前还没有理想的抗肝纤维化药物。探寻防治血吸虫病肝纤维化的有效药物是医务工作者长期而艰巨的任务。吡喹酮可使虫卵肉芽肿明显变小或直接导致肉芽肿的消退[1]，所以可以认为是吡喹酮直接抑制了虫卵肉芽肿的作用。本院2015年3月-2016年
1月，应用吡奎酮对血吸虫病肝纤维化患者进行了临床研究，取得了较好的效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2015年3月-2016年
1月收治的日本血吸虫病肝纤维化患者120例。按照随机数字表法分为治疗组和对照组，各60例。治疗组男39例，女21例，年龄37～56岁，平均（42.58±6.26）岁，其中血吸虫病肝纤维化Ⅱ级
35例，Ⅲ级25例；对照组男40例，女20例，年龄36～55岁，平均（42.36±6.38）岁，其中血吸虫病肝纤维化Ⅱ级36例，Ⅲ级24例。血吸虫病诊断标准按《中华人民共和国行业标准WS261-206》。血吸虫免疫学检查虫卵抗体及循环抗原均阴性，肝实质受损B超分级达到Ⅱ、Ⅲ级的患者作为研究对象[2-3]。其他原因所致的肝纤维化，心、肝、肾功能明显异常，血吸虫免疫学检查阳性，合并肝炎病毒感染及其他可能影响治疗的疾病除外。研究方案报医院伦理委员会批准并征得患者同意后开始实施。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 方法 治疗组患者口服肌苷片、维生素E、螺内酯等护肝药治疗70 d，分别于疗程的4～5 d、34～35 d和64～65 d口服吡喹酮3次，每次按总量60 mg/kg，分2 d服完。对照组服用安慰剂、护肝治疗同治疗组。
1.3 观察指标 （1）B超检查采用双盲法观察：选取肝表面平整度、肝脏边缘形态、肝脏回声强度、肝静脉清晰度、脾脏面积（以经过脾门脾脏上下极的最大距离为长径，从脾门垂直于此长径至脾表面的距离为厚度，二者乘积的一半为标准）、门静脉主干内径、门静脉左支矢状部内径、胆囊壁厚度等参数，按表1标准对上述指标进行半定量评分[4]。（2）纤维化指标：各组均在治疗前1 d和疗程结束后1周内检查血清肝纤维化6项指标[血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、层黏连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（CL-Ⅳ）、间质金属蛋白酶（MMPS）、间质金属蛋白酶抑制因子（TIMPS）]。（3）转化生长因子β1（TGF-β1）采用酶联免疫吸附测定法检测。（4）常规监测血常规、肝肾功能、心电图等。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用
t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组B超检查积分比较 治疗组治疗前B超检查积分（8.62±1.21）分，治疗后（7.12±1.1）分；
对照组治疗前（8.59±1.31）分，治疗后（8.38±1.42）分。两组患者治疗前B超检查积分比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后治疗组B超积分下降率明显低于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组11例肝纤维化等级下降1级，而对照组仅5例，治疗组明显优于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 两组血清肝纤维化6项指标比较 治疗前两组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后治疗组HA、CL-Ⅳ较治疗前显著下降，比较差异均有统计学意义（P<0.01）；治疗组治疗后PC-Ⅲ、LN、TIMP1、TIMP2、MMP2及MMP9与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05），而对照组治疗前后比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 两组TGF-β1比较 治疗前对照组和治疗组分别为（19.66±3.24）ng/mL和（20.12±3.41）ng/mL，
两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后对照组和治疗组分别为（19.87±3.14）ng/mL和（13.49±2.84）ng/mL，治疗组明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.01）。
2.4 不良反应 所有患者均无明显肝肾功能变化，心电图无明显异常改变，仅有部分患者出现头晕、乏力、腹胀、恶心及心悸不适，均完成了治疗。
3 讨论
血吸虫病肝纤维化实质是一种由血吸虫虫卵在肝脏沉积引起的慢性肝损伤的伤口愈合反应[5]，其形成的主要原因为宿主机体长期处于对血吸虫虫卵抗原的免疫应答状态，肝星状细胞（HSC）异常激活转化为肌成纤维细胞并大量增殖，产生大量细胞外基质（ECM），超过了机体降解能力，致ECM在肝内过量沉积[6-7]，而肝星状细胞（HSC）的激活在血吸虫病肝纤维化的形成和发展过程中发挥着关键性作用，是主要的促进ECM生成细胞[8]。活化的HSC增生合成ECM，不仅表达多种基质金属蛋白酶（MMPS），还能合成金属蛋白酶抑制因子（TIMPS）和纤溶酶原激活物抑制剂-I等，其中MMPS和TIMPS对于小鼠和人类血吸虫病过程了中纤维组织的重塑发挥了重要作用[9]。肝脏ECM的代谢主要由MMPS及TIPMS调节，MMPS可降解多种ECM成分[10]。当MMPS/TIPMS下降，产生大量细胞外基质（ECM）超过了机体降解能力，致ECM在肝内过量沉积。肝巨噬细胞是另一种参与血吸虫病肝纤维化的细胞替代途径活化巨噬细胞（AAM）。其中AAM与纤维化关系密切.由Th2反应诱导产生。AAM分泌TGF-α、TGF-1和PDGF等成纤维因子，使HSC增值活化，进而合成ECM，TGF-β1是一种多功能细胞因子，其过度表达可激活Smad蛋白，进而促进胶原的合成，导致严重的肝纤维化[11-12]。吡喹酮为广谱抗吸虫和绦虫药物，是临床血吸虫病治疗的常用药物。近年来有研究提出吡喹酮有明显的治疗肝纤维化作用，吡喹酮治疗可改善肝纤维化、脾肿大、肝功能及肝门脉高压，并可抑制肝星状细胞中Col3α1、α-SMA、TGF-β、MMP9和TIMP1 mRNA的表达水平[13]，徐会娟等[14]探讨了日本血吸虫感染宿主不同阶段吡喹酮治疗对肝纤维化的影响，发现吡喹酮在血吸虫感染急性期的疗效优于慢性期和晚期，且有预防肝纤维化形成的作用。吡喹酮对日本血吸虫卵周围的炎细胞反应具有细胞免疫抑制作用，所以可以认为是吡喹酮直接抑制了虫卵肉芽肿，而抑制虫卵肉芽肿的机制很可能是对宿主免疫功能的调控[15]。吡喹酮不仅能降低血吸虫感染宿主血清中和组织表达的MMP-2及TGF-β1[16]，还能抑制肝星状细胞中TGF-β1及MMP9的表达[13]TGF-β1降低可抑制纤维化细胞因子TIMPl表达，促进抗纤维化因子MMP-2表达从而发挥治疗血吸虫肝纤维的作用[17]。在菲律宾莱特（Leyte）血吸虫病专科医院，对102例血吸虫感染患者采用吡喹酮总剂量60 mg/kg治疗后，并对其中的52例患者进行了为期17个月、每3个月一次随访，治疗后
6个月随访调查发现，患者门静脉壁增厚程度改善、回声带密度降低、脾肿大程度下降、血清总胆汁酸含量显著下降，但因长期血吸虫感染而导致患有严重肝纤维化的患者中未能检测到明显超声影像学改变[18-19]。Cai等[20]对经吡喹酮治疗1年后的日本血吸虫病患者肝脏超声图像和2项血清生化指标与治疗前进行比较，发现在吡喹酮治疗1年后，患者肝左叶和脾长度显著缩短，肝门静脉第二分支外、内径比例显著下降，透明质酸（HA）和Ⅲ型前胶原不正常比例显著降低，但门静脉内径未见显著改变；文献[21-22]认为吡喹酮可通过降低血吸虫病肝纤维化小鼠血清TNF-α含量、提高IFN-γ含量和降低肝脏TGF-β1及Ⅰ、Ⅲ型胶原含量，从而发挥抗肝纤维化作用。本文血吸虫肝纤维化患者经吡喹酮治疗后HA、CL-Ⅳ、PC-Ⅲ、LN、TIMP1、TIMP2及TGF-β1明显降低，而MMP2及MMP9上升，B超显示肝纤维化积分降低，临床观察无明显副作用发生，提示吡喹酮治疗血吸虫病肝纤维化安全有效。本研究病例有限，对于吡喹酮的剂量、疗程、给药间期、治疗时机的选择有待进一步研究探索。 参考文献
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[22]熊莉娟，李淑莉，罗端德，等.吡喹酮治疗对血吸虫病肝纤维化小鼠血清细胞因子水平的影响[J].中国血吸虫病防治杂志，2002，14（5）：369-370.
（收稿日期：2016-05-18） （本文编辑：程旭然）
【关键词】 血吸虫病； 肝纤维化； 吡喹酮
Clinical Research of Praziquantel in the Treatment of Hepatic Fibrosis of Schistosomiasis/LIU Lie-quan，ZHU Li，TIAN Yue-xiao，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（27）：123-126
【Abstract】 Objective：To explore the effect of Praziquantel in the treatment of hepatic fibrosis of schistosomiasis.Method：From March 2015 to January 2016，120 patients with hepatic fibrosis of schistosomiasis in our hospital were randomly divided into the treatment group（60 cases）and the control group（60 cases）.Changes of liver B ultrasonic，serum hyaluronic acid（HA），procollagen type Ⅲ（PC-Ⅲ），laminin（LN），collagen type Ⅳ（CL-Ⅳ），matrix metalloproteinases（MMPS），tissue inhibitor of metalloproteinases（TIMPS） and TGF-β1 of two groups were observed.Result：After treatment，HA，CL-Ⅳ，PC-Ⅲ，LN，TIMP1 and TIMP2 and TGF-β1 of the treatment group significantly decreased，MMP2 and MMP9 rose，the differences were statistically significant（P<0.05）.The liver B integral decline rate of the treatment group was obviously lower than that of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The effect of Praziquantel in the treatment of hepatic fibrosis of schistosomiasis is satisfactory.
【Key words】 Schistosomiasis； Hepatic fibrosis； Praziquantel
First-author’s address：The Third People’s Hospital of Jingzhou City，Jingzhou 434000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.27.033
日本血吸虫病是我国危害最大的寄生虫病之一，而肝纤维化是日本血吸虫病致死和形成严重并发症最重要的原因，部分患者经病原学治疗，血吸虫免疫学检查已转阴，但还是不能阻止或逆转了肝纤维化病理过程，如何治愈慢性血吸虫病肝纤维化，目前还没有理想的抗肝纤维化药物。探寻防治血吸虫病肝纤维化的有效药物是医务工作者长期而艰巨的任务。吡喹酮可使虫卵肉芽肿明显变小或直接导致肉芽肿的消退[1]，所以可以认为是吡喹酮直接抑制了虫卵肉芽肿的作用。本院2015年3月-2016年
1月，应用吡奎酮对血吸虫病肝纤维化患者进行了临床研究，取得了较好的效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2015年3月-2016年
1月收治的日本血吸虫病肝纤维化患者120例。按照随机数字表法分为治疗组和对照组，各60例。治疗组男39例，女21例，年龄37～56岁，平均（42.58±6.26）岁，其中血吸虫病肝纤维化Ⅱ级
35例，Ⅲ级25例；对照组男40例，女20例，年龄36～55岁，平均（42.36±6.38）岁，其中血吸虫病肝纤维化Ⅱ级36例，Ⅲ级24例。血吸虫病诊断标准按《中华人民共和国行业标准WS261-206》。血吸虫免疫学检查虫卵抗体及循环抗原均阴性，肝实质受损B超分级达到Ⅱ、Ⅲ级的患者作为研究对象[2-3]。其他原因所致的肝纤维化，心、肝、肾功能明显异常，血吸虫免疫学检查阳性，合并肝炎病毒感染及其他可能影响治疗的疾病除外。研究方案报医院伦理委员会批准并征得患者同意后开始实施。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 方法 治疗组患者口服肌苷片、维生素E、螺内酯等护肝药治疗70 d，分别于疗程的4～5 d、34～35 d和64～65 d口服吡喹酮3次，每次按总量60 mg/kg，分2 d服完。对照组服用安慰剂、护肝治疗同治疗组。
1.3 观察指标 （1）B超检查采用双盲法观察：选取肝表面平整度、肝脏边缘形态、肝脏回声强度、肝静脉清晰度、脾脏面积（以经过脾门脾脏上下极的最大距离为长径，从脾门垂直于此长径至脾表面的距离为厚度，二者乘积的一半为标准）、门静脉主干内径、门静脉左支矢状部内径、胆囊壁厚度等参数，按表1标准对上述指标进行半定量评分[4]。（2）纤维化指标：各组均在治疗前1 d和疗程结束后1周内检查血清肝纤维化6项指标[血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、层黏连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（CL-Ⅳ）、间质金属蛋白酶（MMPS）、间质金属蛋白酶抑制因子（TIMPS）]。（3）转化生长因子β1（TGF-β1）采用酶联免疫吸附测定法检测。（4）常规监测血常规、肝肾功能、心电图等。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用
t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组B超检查积分比较 治疗组治疗前B超检查积分（8.62±1.21）分，治疗后（7.12±1.1）分；
对照组治疗前（8.59±1.31）分，治疗后（8.38±1.42）分。两组患者治疗前B超检查积分比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后治疗组B超积分下降率明显低于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组11例肝纤维化等级下降1级，而对照组仅5例，治疗组明显优于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 两组血清肝纤维化6项指标比较 治疗前两组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后治疗组HA、CL-Ⅳ较治疗前显著下降，比较差异均有统计学意义（P<0.01）；治疗组治疗后PC-Ⅲ、LN、TIMP1、TIMP2、MMP2及MMP9与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05），而对照组治疗前后比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 两组TGF-β1比较 治疗前对照组和治疗组分别为（19.66±3.24）ng/mL和（20.12±3.41）ng/mL，
两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后对照组和治疗组分别为（19.87±3.14）ng/mL和（13.49±2.84）ng/mL，治疗组明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.01）。
2.4 不良反应 所有患者均无明显肝肾功能变化，心电图无明显异常改变，仅有部分患者出现头晕、乏力、腹胀、恶心及心悸不适，均完成了治疗。
3 讨论
血吸虫病肝纤维化实质是一种由血吸虫虫卵在肝脏沉积引起的慢性肝损伤的伤口愈合反应[5]，其形成的主要原因为宿主机体长期处于对血吸虫虫卵抗原的免疫应答状态，肝星状细胞（HSC）异常激活转化为肌成纤维细胞并大量增殖，产生大量细胞外基质（ECM），超过了机体降解能力，致ECM在肝内过量沉积[6-7]，而肝星状细胞（HSC）的激活在血吸虫病肝纤维化的形成和发展过程中发挥着关键性作用，是主要的促进ECM生成细胞[8]。活化的HSC增生合成ECM，不仅表达多种基质金属蛋白酶（MMPS），还能合成金属蛋白酶抑制因子（TIMPS）和纤溶酶原激活物抑制剂-I等，其中MMPS和TIMPS对于小鼠和人类血吸虫病过程了中纤维组织的重塑发挥了重要作用[9]。肝脏ECM的代谢主要由MMPS及TIPMS调节，MMPS可降解多种ECM成分[10]。当MMPS/TIPMS下降，产生大量细胞外基质（ECM）超过了机体降解能力，致ECM在肝内过量沉积。肝巨噬细胞是另一种参与血吸虫病肝纤维化的细胞替代途径活化巨噬细胞（AAM）。其中AAM与纤维化关系密切.由Th2反应诱导产生。AAM分泌TGF-α、TGF-1和PDGF等成纤维因子，使HSC增值活化，进而合成ECM，TGF-β1是一种多功能细胞因子，其过度表达可激活Smad蛋白，进而促进胶原的合成，导致严重的肝纤维化[11-12]。吡喹酮为广谱抗吸虫和绦虫药物，是临床血吸虫病治疗的常用药物。近年来有研究提出吡喹酮有明显的治疗肝纤维化作用，吡喹酮治疗可改善肝纤维化、脾肿大、肝功能及肝门脉高压，并可抑制肝星状细胞中Col3α1、α-SMA、TGF-β、MMP9和TIMP1 mRNA的表达水平[13]，徐会娟等[14]探讨了日本血吸虫感染宿主不同阶段吡喹酮治疗对肝纤维化的影响，发现吡喹酮在血吸虫感染急性期的疗效优于慢性期和晚期，且有预防肝纤维化形成的作用。吡喹酮对日本血吸虫卵周围的炎细胞反应具有细胞免疫抑制作用，所以可以认为是吡喹酮直接抑制了虫卵肉芽肿，而抑制虫卵肉芽肿的机制很可能是对宿主免疫功能的调控[15]。吡喹酮不仅能降低血吸虫感染宿主血清中和组织表达的MMP-2及TGF-β1[16]，还能抑制肝星状细胞中TGF-β1及MMP9的表达[13]TGF-β1降低可抑制纤维化细胞因子TIMPl表达，促进抗纤维化因子MMP-2表达从而发挥治疗血吸虫肝纤维的作用[17]。在菲律宾莱特（Leyte）血吸虫病专科医院，对102例血吸虫感染患者采用吡喹酮总剂量60 mg/kg治疗后，并对其中的52例患者进行了为期17个月、每3个月一次随访，治疗后
6个月随访调查发现，患者门静脉壁增厚程度改善、回声带密度降低、脾肿大程度下降、血清总胆汁酸含量显著下降，但因长期血吸虫感染而导致患有严重肝纤维化的患者中未能检测到明显超声影像学改变[18-19]。Cai等[20]对经吡喹酮治疗1年后的日本血吸虫病患者肝脏超声图像和2项血清生化指标与治疗前进行比较，发现在吡喹酮治疗1年后，患者肝左叶和脾长度显著缩短，肝门静脉第二分支外、内径比例显著下降，透明质酸（HA）和Ⅲ型前胶原不正常比例显著降低，但门静脉内径未见显著改变；文献[21-22]认为吡喹酮可通过降低血吸虫病肝纤维化小鼠血清TNF-α含量、提高IFN-γ含量和降低肝脏TGF-β1及Ⅰ、Ⅲ型胶原含量，从而发挥抗肝纤维化作用。本文血吸虫肝纤维化患者经吡喹酮治疗后HA、CL-Ⅳ、PC-Ⅲ、LN、TIMP1、TIMP2及TGF-β1明显降低，而MMP2及MMP9上升，B超显示肝纤维化积分降低，临床观察无明显副作用发生，提示吡喹酮治疗血吸虫病肝纤维化安全有效。本研究病例有限，对于吡喹酮的剂量、疗程、给药间期、治疗时机的选择有待进一步研究探索。 参考文献
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（收稿日期：2016-05-18） （本文编辑：程旭然）