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【摘要】 目的 探讨子宫内膜异位症患者腹腔镜保留生育功能或保留卵巢功能手术后服用孕三烯酮联合米非司酮巩固治疗的临床疗效。方法 选择自2004年1月至2005年12月行腹腔镜保守性手术并经病理证实为盆腔子宫内膜异位症患者65例,随机分为3组,米非司酮组20例于术后第2天开始服药,1次/d,12.5 mg/次,连续 3~6个月。孕三烯酮组21例于术后第2天开始服药,2次/周,2.5 mg/次,连续3~6个月。米非司酮联合孕三烯酮组24例术后第2天开始口服开始服孕三烯酮2次/周,2.5 mg/次;米非司酮1次/d,12.5 mg/次,连续3个月。随访2年,比较3组疗效及副作用。结果 米非司酮联合孕三烯酮组症状完全缓解率为91.44%明显高于单一给药组的85%,85.71%(P<0.05),复发率4.17%明显低于单一给药组5.0%、4.76%(P<0.05)。结论 子宫内膜异位症术后加用药物治疗是必要的,术后辅以米非司酮联合孕三烯酮能有效地控制临床症状,疗效优于术后辅以单一米非司酮或孕三烯酮药物治疗,延迟病灶复发时间,降低复发率,近期疗效满意。
【关键词】 子宫内膜异位症;米非司酮;孕三烯酮
子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)即具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆黏膜以外的身体其他部位。其主要以不孕、慢性疼痛及粘连形成为特征,它是生育期妇女常见良性却类似恶性的疾病,发病率有逐年上升趋势[1]且易复发,难治愈。研究显示腹腔镜术后联合药物治疗可提高该病的治愈率,降低复发率,但药物种类不同,用药疗程长短不一。本文总结我院腹腔镜子宫内膜异位症保守性手术后采用米非司酮与孕三烯酮联合用药及两种药物单独用药的临床对比研究,现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象 选择自2004年1月至2005年12月行腹腔镜保守性手术并经病理证实为盆腔子宫内膜异位症患者65例,随机分为3组。手术均为腹腔镜下卵巢子宫内膜异位囊肿剥出及盆腔病灶切除或电凝术,均经病理证实为子宫内膜异位症,按照1985年美国生育协会的EM分期(AFS分期)法。米非司酮组20例:AFS分期为Ⅰ~Ⅱ期12例,Ⅲ~Ⅳ期8例;年龄为20~43岁,平均(30.0±2.14)岁,痛经15例,无明显痛经5例,不孕7例。孕三烯酮组21例:AFS分期为Ⅰ~Ⅱ期10例,Ⅲ~Ⅳ期11例;年龄为21~45岁,平均(32.0±2.54)岁;痛经18例,无明显痛经3例,不孕10例。米非司酮联合孕三烯酮组24例:AFS分期为Ⅰ~Ⅱ期14例,Ⅲ~Ⅳ期10例;年龄为21~44岁,平均(31.0±2.82)岁,痛经23例,无明显痛经1例,不孕11例。所有病例均排除急慢性传染性疾病和恶性肿瘤,术前半年无服用激素类药物史。血常规、尿常规及肝、肾功能均正常。三组统计学分析差异无统计学意义,具有可比性。
1.2 方法 米非司酮组患者术后给予米非司酮12.5 mg,1次/d,术后第2天开始口服,连续 3~6个月。孕三烯酮组患者术后给予孕三烯酮(北京紫竹药业公司生产)2.5 mg,2次/周,术后第2天开始口服,连续 3~6个月,米非司酮与孕三烯酮联合用药组术后第2天开始口服开始服孕三烯酮2次/周,2.5 mg/次;米非司酮 1次/d,12.5 mg/次,连续 3个月(药物均为北京紫竹药业有限公司产品)。同时加服护肝药。用药期间每月复查1次,了解痛经症状是否缓解、月经情况及阴道异常出血情况,药物副作用包括恶心、呕吐、食欲下降,潮热、盗汗、阴道干涩、情绪烦躁易怒,体重增加等;妇科检查了解盆腔结节和包块有无复发,CA125水平、肝功能有无异常。
1.3 随访 用药结束后3、6、12个月各复查1次,以后每半年复查1次。内容包括:临床症状(月经恢复时间、腹痛),妇科检查(盆腔包块、后穹隆结节),B超检查等。术前和术后6个月各验内分泌1次。
1.4 疗效判定 参照舒静等[2]的标准临床完全缓解:指原有疼痛症状缓解,未发现盆腔肿块和扪及痛性结节,不孕症者已受孕;临床部分缓解:原有疼痛症状减轻,盆腔结节减小、变软、触痛减轻;复发:原有疼痛症状复发或盆腔结节触痛加重,或 B超提示盆腔囊性肿块,内有稀疏或密集光点,持续存在 2月以上不消失。
1.5 统计学方法 应用 SPSS 11.0软件包,多组资料进行方差分析后行 t检验,计数资料采用χ2检验。
2 结果
2.1 疗效 米非司酮组20例患者 18例完成 6个月疗程,1例肝功能异常服药 4个月,随访中为临床完全缓解。孕三烯酮组 21例,17例顺利完成 6个月疗程,2例因肝功能异常服药4月,2例服药3月,随访中为临床完全缓解。联合组24例患者22例完成3月疗程,2例因肝功能异常中断治疗好后完成疗程。3组停药月经恢复时间为:米非司酮组1.5~8.5个月,平均(4.5±2.1)个月,孕三烯酮组为3~11个月,平均(6.0 ±1.7)个月,联合组2~10个月,平均(6.5 ±1.5)个月。米非司酮组中17例完全缓解率为85.00%,孕三烯酮组完全缓解例18例,完全缓解率为85.71%,联合用药组中22例完全缓解率为91.44%,三组对比χ2检验,P<0.05,差异有统计学意义,联合用药组完全缓解率明显高于米非司酮组及孕三烯酮组。联合用药组复发率 4.17%明显低于米非司酮组5%,孕三烯酮组4.76%(P<0.05)。米非司酮组、孕三烯酮组缓解率、复发率相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
2.2 副反应 三组患者中极少数患者出现肝功能异常停药后均缓解。孕三烯酮组2例出现潮热,多汗反应,联合用药组2例出现轻度恶心呕吐反应,2例出现体重轻度增加,余无其他不良反应。
3 讨论
子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病,多发于生育年龄的妇女,易复发治疗难彻底,目前治疗方式主要以腹腔镜手术为主,多数内异症患者较年轻,希望保留卵巢功能甚至生育功能而行保守性手术,术后复发率较高。术中常见 EMS症病灶粘连,异位囊肿分离过程中容易破裂,手术只能去除肉眼可见病灶,肉眼不可见病灶及不典型病灶则往往残留,术后残留病灶可能继续受到激素的影响而复发,而非根治性手术复发率高。国内文献报道保留生育功能手术后复发率为40%[3]。因此。子内膜异位症保守性手术后药物巩固治疗对消除或抑制残存灶、防止复发是非常必要的。国外多应用GnRH-a在1年以上,但 GnRH-a价格昂贵目前国内尚不能普及应用。
孕三烯酮是l9-去甲睾酮甾类药物,是一种人工合成的类固醇激素,近年来用于治疗内异症疗效相对较好的药物。具有较强的抗雌激素、孕激素及中度抗促性腺激素的作用,并有雄激素样的活性,能抑制促性腺激素的释放,引起卵巢分泌功能的抑制,使血中雌激素和孕激素水平都下降;使血中雌激素和孕激素水平都下降;另外孕三烯酮还可以直接作用于子宫内膜和异位子宫内膜受体,发生抗孕激素和抗雌激素的作用,从而使子宫内膜和异位子宫内膜萎缩但对肝肾功能的损害较大,并可致体重增加、皮肤改变、男性化及绝经期样改变等轻度雄激素作用。
米非司酮是作用于受体水平的抗孕酮药,通过与受体结合而起阻断孕酮的作用,从而抑制卵巢功能,诱发闭经,使异位的子宫内膜萎缩。自1991年Kettle等[4]首次应用于子宫内膜异位症以来,国内外陆续报道均有良好效果,但临床应用疗程不等,原因为不良反应和对内膜影响的顾虑。米非司酮治疗内异症的优点是抗激素效应直接作用于子宫内膜,保持体内卵泡期雌激素水平,从而避免产生低雌激素的不良反应,阴道异常出血少,停药后月经恢复快,但用药剂量过大或长期使用有抗糖皮质激素的作用。
术后联合应用孕三烯酮和米非司酮可以减少复发巩固疗效,邵方怡等[5]报道腹腔镜术后加用米非司酮或孕三烯酮症状缓解率为53.8%、50.9%,明显高于未用药组的30.0%,复发率为7.8%、9.4%,明显低于未用药组的32.5%。而药物应用时间长短与疾病复呈负相关,单一药物治疗时间较长,患者难以坚持服药且副反应发生率高。研究表明,运用孕三烯酮联合米非司酮治疗轻、中度的内异症,疗效较好且不良反应少,使用方便,患者易于接受[6]。本文采用保守性手术术后孕三烯酮联合小剂量米非司酮,并加服护肝类药物,,联合用药组完全缓解率为91.44%明显高于单一给药组,取得了较好的临床疗效,且疗程短无明显不良反应。本研究提示子宫内膜异位症术后加用药物治疗是必要的,术后辅以米非司酮联合孕三烯酮能有效地控制临床症状,疗效明显优于术后辅以单一米非司酮或孕三烯酮药物治疗,延迟病灶复发时间,降低复发率,近期疗效满意,而远期疗效有待与进一步研究。本文术后联合两种药物治疗内异症的时间为3个月,而最佳有效给药时间尚需要进一步研究。
参考文献
[1] 尚慧玲,李荷莲.子宫内膜异位症免疫发病机制的研究.中国实验诊断学,2002,6(5):303-305.
[2] 舒静,方素华,盛露芳,等.重度盆腔子宫内膜异位症术后应用米非司酮与内美通的临床观察.中国实用妇科与产科杂志,2002,18(3):181-182.
[3] 乐杰.妇产科学.人民卫生出版社,2004:354-361.
[4] KettelLM,Murphy AA,Morales AJ et al Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone(RU-486).Fetil Steril,1996,65:23-28.
[5] 邵方怡,王劲红,王雅萍.子宫内膜异位症术后米非司酮与孕三烯酮辅助治疗临床观察.中国实用妇科与产科杂志,2006,22(8):621-622.
[6] 覃红萍.孕三烯酮联合米非司酮治疗子宫内膜异位症41例.广西医学,2009,31(5):694-695.
【关键词】 子宫内膜异位症;米非司酮;孕三烯酮
子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)即具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆黏膜以外的身体其他部位。其主要以不孕、慢性疼痛及粘连形成为特征,它是生育期妇女常见良性却类似恶性的疾病,发病率有逐年上升趋势[1]且易复发,难治愈。研究显示腹腔镜术后联合药物治疗可提高该病的治愈率,降低复发率,但药物种类不同,用药疗程长短不一。本文总结我院腹腔镜子宫内膜异位症保守性手术后采用米非司酮与孕三烯酮联合用药及两种药物单独用药的临床对比研究,现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象 选择自2004年1月至2005年12月行腹腔镜保守性手术并经病理证实为盆腔子宫内膜异位症患者65例,随机分为3组。手术均为腹腔镜下卵巢子宫内膜异位囊肿剥出及盆腔病灶切除或电凝术,均经病理证实为子宫内膜异位症,按照1985年美国生育协会的EM分期(AFS分期)法。米非司酮组20例:AFS分期为Ⅰ~Ⅱ期12例,Ⅲ~Ⅳ期8例;年龄为20~43岁,平均(30.0±2.14)岁,痛经15例,无明显痛经5例,不孕7例。孕三烯酮组21例:AFS分期为Ⅰ~Ⅱ期10例,Ⅲ~Ⅳ期11例;年龄为21~45岁,平均(32.0±2.54)岁;痛经18例,无明显痛经3例,不孕10例。米非司酮联合孕三烯酮组24例:AFS分期为Ⅰ~Ⅱ期14例,Ⅲ~Ⅳ期10例;年龄为21~44岁,平均(31.0±2.82)岁,痛经23例,无明显痛经1例,不孕11例。所有病例均排除急慢性传染性疾病和恶性肿瘤,术前半年无服用激素类药物史。血常规、尿常规及肝、肾功能均正常。三组统计学分析差异无统计学意义,具有可比性。
1.2 方法 米非司酮组患者术后给予米非司酮12.5 mg,1次/d,术后第2天开始口服,连续 3~6个月。孕三烯酮组患者术后给予孕三烯酮(北京紫竹药业公司生产)2.5 mg,2次/周,术后第2天开始口服,连续 3~6个月,米非司酮与孕三烯酮联合用药组术后第2天开始口服开始服孕三烯酮2次/周,2.5 mg/次;米非司酮 1次/d,12.5 mg/次,连续 3个月(药物均为北京紫竹药业有限公司产品)。同时加服护肝药。用药期间每月复查1次,了解痛经症状是否缓解、月经情况及阴道异常出血情况,药物副作用包括恶心、呕吐、食欲下降,潮热、盗汗、阴道干涩、情绪烦躁易怒,体重增加等;妇科检查了解盆腔结节和包块有无复发,CA125水平、肝功能有无异常。
1.3 随访 用药结束后3、6、12个月各复查1次,以后每半年复查1次。内容包括:临床症状(月经恢复时间、腹痛),妇科检查(盆腔包块、后穹隆结节),B超检查等。术前和术后6个月各验内分泌1次。
1.4 疗效判定 参照舒静等[2]的标准临床完全缓解:指原有疼痛症状缓解,未发现盆腔肿块和扪及痛性结节,不孕症者已受孕;临床部分缓解:原有疼痛症状减轻,盆腔结节减小、变软、触痛减轻;复发:原有疼痛症状复发或盆腔结节触痛加重,或 B超提示盆腔囊性肿块,内有稀疏或密集光点,持续存在 2月以上不消失。
1.5 统计学方法 应用 SPSS 11.0软件包,多组资料进行方差分析后行 t检验,计数资料采用χ2检验。
2 结果
2.1 疗效 米非司酮组20例患者 18例完成 6个月疗程,1例肝功能异常服药 4个月,随访中为临床完全缓解。孕三烯酮组 21例,17例顺利完成 6个月疗程,2例因肝功能异常服药4月,2例服药3月,随访中为临床完全缓解。联合组24例患者22例完成3月疗程,2例因肝功能异常中断治疗好后完成疗程。3组停药月经恢复时间为:米非司酮组1.5~8.5个月,平均(4.5±2.1)个月,孕三烯酮组为3~11个月,平均(6.0 ±1.7)个月,联合组2~10个月,平均(6.5 ±1.5)个月。米非司酮组中17例完全缓解率为85.00%,孕三烯酮组完全缓解例18例,完全缓解率为85.71%,联合用药组中22例完全缓解率为91.44%,三组对比χ2检验,P<0.05,差异有统计学意义,联合用药组完全缓解率明显高于米非司酮组及孕三烯酮组。联合用药组复发率 4.17%明显低于米非司酮组5%,孕三烯酮组4.76%(P<0.05)。米非司酮组、孕三烯酮组缓解率、复发率相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
2.2 副反应 三组患者中极少数患者出现肝功能异常停药后均缓解。孕三烯酮组2例出现潮热,多汗反应,联合用药组2例出现轻度恶心呕吐反应,2例出现体重轻度增加,余无其他不良反应。
3 讨论
子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病,多发于生育年龄的妇女,易复发治疗难彻底,目前治疗方式主要以腹腔镜手术为主,多数内异症患者较年轻,希望保留卵巢功能甚至生育功能而行保守性手术,术后复发率较高。术中常见 EMS症病灶粘连,异位囊肿分离过程中容易破裂,手术只能去除肉眼可见病灶,肉眼不可见病灶及不典型病灶则往往残留,术后残留病灶可能继续受到激素的影响而复发,而非根治性手术复发率高。国内文献报道保留生育功能手术后复发率为40%[3]。因此。子内膜异位症保守性手术后药物巩固治疗对消除或抑制残存灶、防止复发是非常必要的。国外多应用GnRH-a在1年以上,但 GnRH-a价格昂贵目前国内尚不能普及应用。
孕三烯酮是l9-去甲睾酮甾类药物,是一种人工合成的类固醇激素,近年来用于治疗内异症疗效相对较好的药物。具有较强的抗雌激素、孕激素及中度抗促性腺激素的作用,并有雄激素样的活性,能抑制促性腺激素的释放,引起卵巢分泌功能的抑制,使血中雌激素和孕激素水平都下降;使血中雌激素和孕激素水平都下降;另外孕三烯酮还可以直接作用于子宫内膜和异位子宫内膜受体,发生抗孕激素和抗雌激素的作用,从而使子宫内膜和异位子宫内膜萎缩但对肝肾功能的损害较大,并可致体重增加、皮肤改变、男性化及绝经期样改变等轻度雄激素作用。
米非司酮是作用于受体水平的抗孕酮药,通过与受体结合而起阻断孕酮的作用,从而抑制卵巢功能,诱发闭经,使异位的子宫内膜萎缩。自1991年Kettle等[4]首次应用于子宫内膜异位症以来,国内外陆续报道均有良好效果,但临床应用疗程不等,原因为不良反应和对内膜影响的顾虑。米非司酮治疗内异症的优点是抗激素效应直接作用于子宫内膜,保持体内卵泡期雌激素水平,从而避免产生低雌激素的不良反应,阴道异常出血少,停药后月经恢复快,但用药剂量过大或长期使用有抗糖皮质激素的作用。
术后联合应用孕三烯酮和米非司酮可以减少复发巩固疗效,邵方怡等[5]报道腹腔镜术后加用米非司酮或孕三烯酮症状缓解率为53.8%、50.9%,明显高于未用药组的30.0%,复发率为7.8%、9.4%,明显低于未用药组的32.5%。而药物应用时间长短与疾病复呈负相关,单一药物治疗时间较长,患者难以坚持服药且副反应发生率高。研究表明,运用孕三烯酮联合米非司酮治疗轻、中度的内异症,疗效较好且不良反应少,使用方便,患者易于接受[6]。本文采用保守性手术术后孕三烯酮联合小剂量米非司酮,并加服护肝类药物,,联合用药组完全缓解率为91.44%明显高于单一给药组,取得了较好的临床疗效,且疗程短无明显不良反应。本研究提示子宫内膜异位症术后加用药物治疗是必要的,术后辅以米非司酮联合孕三烯酮能有效地控制临床症状,疗效明显优于术后辅以单一米非司酮或孕三烯酮药物治疗,延迟病灶复发时间,降低复发率,近期疗效满意,而远期疗效有待与进一步研究。本文术后联合两种药物治疗内异症的时间为3个月,而最佳有效给药时间尚需要进一步研究。
参考文献
[1] 尚慧玲,李荷莲.子宫内膜异位症免疫发病机制的研究.中国实验诊断学,2002,6(5):303-305.
[2] 舒静,方素华,盛露芳,等.重度盆腔子宫内膜异位症术后应用米非司酮与内美通的临床观察.中国实用妇科与产科杂志,2002,18(3):181-182.
[3] 乐杰.妇产科学.人民卫生出版社,2004:354-361.
[4] KettelLM,Murphy AA,Morales AJ et al Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone(RU-486).Fetil Steril,1996,65:23-28.
[5] 邵方怡,王劲红,王雅萍.子宫内膜异位症术后米非司酮与孕三烯酮辅助治疗临床观察.中国实用妇科与产科杂志,2006,22(8):621-622.
[6] 覃红萍.孕三烯酮联合米非司酮治疗子宫内膜异位症41例.广西医学,2009,31(5):694-695.