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[摘要] 目的 探讨创伤性蛛网膜下腔出血后症状性脑血管痉挛的危险因素。 方法 选择46例创伤性蛛网膜下腔出血患者，以是否发生症状性脑血管痉挛将患者分为SCVS组（16例）和非SCVS组（30例），比较两组基线资料，并对相关因素进行多因素COX分析。 结果 SCVS组患者与非SCVS组经多因素COX分析，年龄（RR=1.056，95%CI：1.002～1.113，P=0.042）、糖尿病（RR=5.533，95%CI：1.031～29.702，P=0.046）及高血压病史（RR=6.957，95%CI：1.506～32.133，P=0.013）是tSAH后发生SCVS的独立危险因素。 结论 年龄大，糖尿病及高血压病史tSAH患者SCVS发生风险显著增加。
[关键词] 创伤性蛛网膜下腔出血；脑动脉痉挛；危险因素
[中图分类号] R743.3 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）16-153-03
Study on relevant risk factors for symptomatic cerebral vasospasm in patients with traumatic subarachnoid hemorrhage
HUANG Xiaoquan1 YANG Qingrong1 GONG Yuxing1 WANG Fengjuan2
1.Department of Neurology，Liaobu Hospital of Dongguan City，Dongguan 523400，China；2.Dongguan Center of Disease Control and Prevention，Dongguan 523000，China
[Abstract] Objective To investigate relevant risk factors for symptomatic cerebral vasospasm in patients with traumatic subarachnoid hemorrhage. Methods 46 tSAH patients were selected and divided into SCVS group（16 patients）and non-SCVS group（30 patients）.Baseline data were compared between the two groups.The relevant risk factors for SCVS were analyzed by COX multivariable analysis. Results COX multivariable analysis showed that，the ages（RR=1.056，95%CI：1.002～1.113，P=0.042），history of diabetes（RR=5.533，95%CI：1.031～29.702，P=0.046）and hypertension（RR=6.957，95%CI：1.506～32.133，P=0.013）were independent risk factors for SCVS after tSAH. Conclusion SCVS risk increased significantly in tSAH patients with advanced age，diabetes mellitus and hypertension.
[Key words] Traumatic subarachnoid hemorrhage；Symptomatic cerebral vasospasm；Risk factors
创伤性蛛网膜下腔出血（traumatic subarachnoid hemorrhage，tSAH）是因暴力等因素导致的脑部脊髓表面血管破裂，使血液进入蛛网膜下腔引起的急性、出血性血管病变[1]。症状性脑血管痉挛（symptomatic cerebral vasospasm，SCVS）引起脑缺血或脑梗死是创伤性蛛网膜下腔出血的常见并发症之一，是tSAH致死、致残的重要原因[2]。目前，关于蛛网膜下腔出血后SCVS的研究大多集中于动脉瘤等血管病相关的自发性蛛网膜下腔出血，而对创伤性蛛网膜下腔出血后SCVS的研究较少。本研究总结我院近5年46例创伤性蛛网膜下腔出血患者的临床资料，探讨影响tSAH并发SCVS的危险因素，为临床诊治及预后判断提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2010年1月～2014年12月我院收治的46例tSAH患者，死亡3例。其中男32例，女14例，年龄16～68岁，受伤原因分别为交通事故伤31例，坠落伤7例，殴打伤5例，其他3例。其中共有16例患者出现SCVS。根据患者的预后分为SCVS组（n=16）和非SCVS组（n=30）。纳入标准：（1）有明确的头部外伤史；（2）经CT扫描或腰椎穿刺检查确诊为单纯tSAH；（3）伤后24h内入院；（4）年龄16～70岁。排除标准：（1）经CT血管造影（CTA）或数字减影血管造影（DSA）检查SAH由动脉瘤等血管病变所致；（2）SAH合并硬膜外血肿、硬膜下血肿、脑内血肿或明显脑挫裂伤；（3）伴有心、肝、脾、肺、肾等重要脏器损伤；（4）入院后经经颅多普勒（TCD）检测大脑中动脉（MCA）流速减慢者（MCA流速低于80cm/s）。
1.2 SCVS诊断标准
（1）临床症状治疗好转后出现恶化或进行性加重；（2）意识障碍呈波动性加重或进行性加重；（3）出现偏瘫、偏身感觉障碍、失语等神经系统定位体征；（4）出现颅内压升高症状；（5）除外蛛网膜下腔出血后再出血及其他引起神经功能恶化的原因。具备上述前四项之一，加最后一项即可诊断[2]。 1.3 资料收集
本研究以患者发生tSAH为个案研究的起点时间，以发生SCVS的第1天（无SCVS者，以死亡或发病第30天）为个案研究的终点时间，观察时间单位为天，平均随诊（22.0±10.0）d。根据国内外相关研究报道蛛网膜下腔出血患者SCVS的常见危险因素，共纳入观察指标12项，包括性别、吸烟、饮酒、高血压病、糖尿病、是否出现低钠血症、消化道出血、肺部感染等8个分类变量，以及年龄、发热时间、白细胞计数、血糖等4个连续变量。
1.4 临床评价标准及相关界定
本研究界定吸烟史为连续每日吸烟≥3支或每周≥18支超过1年，饮酒史为连续每日饮酒>100g超过1年，糖尿病、高血压病、肺部感染和消化道出血则依据病历记载诊断为准。发热为体温≥38℃，低钠血症为在病程中出现血清Na+<135mmol/L，至少持续ld。
1.5 统计学方法
应用SPSS17.0统计软件，符合正态分布变量以（）表示，否则以百分位数P50（P25、P75）表示。分类变量则以频数和百分比表示。计量资料采用t检验，计数资料采用非参数x2检验及Mann-Whitney U检验。对差异有统计学意义的因素进行多因素COX分析，计算各相关因素的相对危险度（RR）和95%可信区间（CI），采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 SCVS组与非SCVS组患者基线资料比较
与非SCVS组比较，SCVS组患者年龄、吸烟、糖尿病和高血压病史，以及血糖、白细胞计数、发热时间、消化道出血等8个因素比例明显增加，差异有统计学意义（P<0.05）。两组其他临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 多因素COX分析
将年龄等8个具有统计学差异的因素，以进入法引入COX比例风险模型中，进行多因素分析。结果年龄、糖尿病及高血压病史满足本研究统计学意义标准（P<0.05），是tSAH发生SCVS的独立危险因素。见表2。
2.3 危险期估算
根据危险函数曲线图，tSAH后大约5d，风险函数曲线急剧上升，提示患者在5d左右发生SCVS几率升高，15d后，曲线平稳，提示tSAH发病15d后SCVS发生几率显著减少。见图1。
3 讨论
蛛网膜下腔出血后脑动脉痉挛会带来脑血流灌注不良、脑缺血、脑梗死等严重后果，导致患者预后不佳，其早期诊疗是目前临床上研究的热点之一[3]。大多数学者关注的是动脉瘤等血管病相关的自发性蛛网膜下腔出血引起的脑动脉痉挛，很少有研究关注创伤性蛛网膜下腔出血后发生的SCVS，直到1996年才有学者首次提出颅脑外伤也会引起SCVS，其发生率为10%～60%[4]。目前蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发生机制尚不完全清楚。大多数学者认为，tSAH后释放到蛛网膜下腔的红细胞、血小板等溶解释放出的物质、炎性反应以及大量氧自由基的产生，其具体病理变化为平滑肌层和血管内膜及蛛网膜下腔的广泛炎性细胞浸润，严重时会引起血管内皮细胞的坏死脱落，致使管腔自身结构损害，而蛛网膜下腔积血刺激引起微血管功能紊乱、血管平滑肌收缩及其产生的缩血管活性物质，进而引起脑血管痉挛[1，5，6]。
本研究显示，年龄是tSAH发生SCVS的独立危险因素，患者年龄每增加1岁，发生SCVS的风险约增加5.6%，与其他作者报道的年龄增高时SAH预后不良的独立预测指标相一致[7]。而本研究结果亦显示高血压、糖尿病史是tSAH发生SCVS的独立危险因素，此与Vecchione等[8-9]研究结果相一致。蛛网膜下腔出血后血管痉挛不仅是动脉平滑肌收缩的结果，也是动脉壁的组织学改变和脑微血管功能紊乱的结果有关[10]。随着年龄的增长，动脉内皮的结构变化和功能失调，引起血管内膜增厚、血管顺应性下降、血管硬化程度增加以及动脉血压的改变。高血压、糖尿病可加速动脉粥样硬化的发生，而糖尿病患者血浆黏度较高，血液凝固性强，血小板易黏附于血管壁，而且血小板相互间凝集性强，不仅可以引起脑内微血管病变，也可以引起大血管病变。在动脉粥样硬化形成过程中，血管细胞更新明显加快，多种细胞因子、黏附分子及趋化因子均参与了动脉粥样硬化的病理演进，血管内皮细胞出现一氧化氮（NO）合成减少、内皮素（ET）与血管紧张素Ⅱ（AngII）释放增加、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）表达上调、核因子-κB激活、衰老相关β-半乳糖甙酶活性升高等多种诱导血管老化的生物学功能紊乱[8，9，11]，引起血管平滑肌收缩，故易发生脑血管痉挛所致的神经损害。
本研究还显示，tSAH发生SCVS的高峰期在伤后第5～15天，与屠传建等[12]研究相一致，这为发生tSAH积极采取药物或手术干预以降低SCVS的发生提供临床依据。
总之，关于tSAH后SCVS的危险因素涉及多方面。本研究提示年龄、高血压及糖尿病史为预示SCVS发生的独立危险因素；但限于病例数较少，可能导致研究带有一定的偏倚，使结果有其局限性，有待今后增加病例数或行前瞻性研究进一步完善。
[参考文献]
[1] 郭文才，吴勇，李锐.颅内动脉瘤性蛛网膜下腔出血术后症状性脑血管痉挛的影响因素分析[J].中国现代医生，2015，53（5）：7-9.
[2] 马辉，张涛，郭尚林.创伤性蛛网膜下腔出血后血管内皮生长因子与脑血管痉挛的相关性研究[J].中华创伤杂志，2013，29（1）：21-24.
[3] Qureshi AI，Sung GY，Razumovsky AY，et a1.Early identification 0f patients at risk symptomatic vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Crit Care Med，2000，28（4）：984-990. [4] 马荣耀，朱帅，李柯.颅内动脉瘤破裂栓塞治疗后症状性脑血管痉挛的发生及影响因素分析[J].中华神经医学杂志，2011，10（9）：945-947.
[5] Servadei F，Murray GD，Teasdale GM，et a1.Traumatic subarachnoid hemorrhage：demographic and clinical study of 750 patients from the European brain injury consortium survey of head injufies[J].Neurosurgery，2002，50（2）：261-267.
[6] 田艳霞，李冉，高俊玲，等.血管内皮生长因子在蛛网膜下腔出血大鼠早期脑损伤中的作用机制[J].第三军医大学学报，2011，33（2）：137-140.
[7] 韦英海.创伤性蛛网膜下腔出血的发生机制与治疗研究进展[J].中国医药指南，2013，11（6）：56-57.
[8] 刘燕妮，吕博川，张宇平，等.年龄对蛛网膜下腔出血的影响[J].临床荟萃，2001，16（8）：344-345.
[9] Vecchione C，Frail A，Di PA，et a1.Tumor necrosis factor-{alpha}mediates hemolysis-induced vasoconstriction and the cerebral vasospasm evoked by subarachnoid hemorrhage[J].Hypertension，
2009，54（1）：150-156.
[10] Dumont T，Rughani A，Silver J，et a1.Diabetes mellitus increases risk of vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage independent of glycemic control[J].Neurocrit Care，2009，11（2）：183-189.
[11] 林百喜，武衡，阳纲要，等.动脉瘤性蛛网膜下腔出血脑血管痉挛的原因分析及治疗[J].中国现代医学杂志，2009，13（5）：142-143.
[12] Lee HY，Oh BH.Aging and arterial stiffness[J].Circ J，2010，74（11）：2257-2262.
[13] 屠传建，柳建生，宋大刚，等.经颅多普勒对外伤性脑血管痉挛的诊断价值[J].中华创伤杂志，2011，27（3）：221-223.
（收稿日期：2015-04-03）
[关键词] 创伤性蛛网膜下腔出血；脑动脉痉挛；危险因素
[中图分类号] R743.3 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）16-153-03
Study on relevant risk factors for symptomatic cerebral vasospasm in patients with traumatic subarachnoid hemorrhage
HUANG Xiaoquan1 YANG Qingrong1 GONG Yuxing1 WANG Fengjuan2
1.Department of Neurology，Liaobu Hospital of Dongguan City，Dongguan 523400，China；2.Dongguan Center of Disease Control and Prevention，Dongguan 523000，China
[Abstract] Objective To investigate relevant risk factors for symptomatic cerebral vasospasm in patients with traumatic subarachnoid hemorrhage. Methods 46 tSAH patients were selected and divided into SCVS group（16 patients）and non-SCVS group（30 patients）.Baseline data were compared between the two groups.The relevant risk factors for SCVS were analyzed by COX multivariable analysis. Results COX multivariable analysis showed that，the ages（RR=1.056，95%CI：1.002～1.113，P=0.042），history of diabetes（RR=5.533，95%CI：1.031～29.702，P=0.046）and hypertension（RR=6.957，95%CI：1.506～32.133，P=0.013）were independent risk factors for SCVS after tSAH. Conclusion SCVS risk increased significantly in tSAH patients with advanced age，diabetes mellitus and hypertension.
[Key words] Traumatic subarachnoid hemorrhage；Symptomatic cerebral vasospasm；Risk factors
创伤性蛛网膜下腔出血（traumatic subarachnoid hemorrhage，tSAH）是因暴力等因素导致的脑部脊髓表面血管破裂，使血液进入蛛网膜下腔引起的急性、出血性血管病变[1]。症状性脑血管痉挛（symptomatic cerebral vasospasm，SCVS）引起脑缺血或脑梗死是创伤性蛛网膜下腔出血的常见并发症之一，是tSAH致死、致残的重要原因[2]。目前，关于蛛网膜下腔出血后SCVS的研究大多集中于动脉瘤等血管病相关的自发性蛛网膜下腔出血，而对创伤性蛛网膜下腔出血后SCVS的研究较少。本研究总结我院近5年46例创伤性蛛网膜下腔出血患者的临床资料，探讨影响tSAH并发SCVS的危险因素，为临床诊治及预后判断提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2010年1月～2014年12月我院收治的46例tSAH患者，死亡3例。其中男32例，女14例，年龄16～68岁，受伤原因分别为交通事故伤31例，坠落伤7例，殴打伤5例，其他3例。其中共有16例患者出现SCVS。根据患者的预后分为SCVS组（n=16）和非SCVS组（n=30）。纳入标准：（1）有明确的头部外伤史；（2）经CT扫描或腰椎穿刺检查确诊为单纯tSAH；（3）伤后24h内入院；（4）年龄16～70岁。排除标准：（1）经CT血管造影（CTA）或数字减影血管造影（DSA）检查SAH由动脉瘤等血管病变所致；（2）SAH合并硬膜外血肿、硬膜下血肿、脑内血肿或明显脑挫裂伤；（3）伴有心、肝、脾、肺、肾等重要脏器损伤；（4）入院后经经颅多普勒（TCD）检测大脑中动脉（MCA）流速减慢者（MCA流速低于80cm/s）。
1.2 SCVS诊断标准
（1）临床症状治疗好转后出现恶化或进行性加重；（2）意识障碍呈波动性加重或进行性加重；（3）出现偏瘫、偏身感觉障碍、失语等神经系统定位体征；（4）出现颅内压升高症状；（5）除外蛛网膜下腔出血后再出血及其他引起神经功能恶化的原因。具备上述前四项之一，加最后一项即可诊断[2]。 1.3 资料收集
本研究以患者发生tSAH为个案研究的起点时间，以发生SCVS的第1天（无SCVS者，以死亡或发病第30天）为个案研究的终点时间，观察时间单位为天，平均随诊（22.0±10.0）d。根据国内外相关研究报道蛛网膜下腔出血患者SCVS的常见危险因素，共纳入观察指标12项，包括性别、吸烟、饮酒、高血压病、糖尿病、是否出现低钠血症、消化道出血、肺部感染等8个分类变量，以及年龄、发热时间、白细胞计数、血糖等4个连续变量。
1.4 临床评价标准及相关界定
本研究界定吸烟史为连续每日吸烟≥3支或每周≥18支超过1年，饮酒史为连续每日饮酒>100g超过1年，糖尿病、高血压病、肺部感染和消化道出血则依据病历记载诊断为准。发热为体温≥38℃，低钠血症为在病程中出现血清Na+<135mmol/L，至少持续ld。
1.5 统计学方法
应用SPSS17.0统计软件，符合正态分布变量以（）表示，否则以百分位数P50（P25、P75）表示。分类变量则以频数和百分比表示。计量资料采用t检验，计数资料采用非参数x2检验及Mann-Whitney U检验。对差异有统计学意义的因素进行多因素COX分析，计算各相关因素的相对危险度（RR）和95%可信区间（CI），采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 SCVS组与非SCVS组患者基线资料比较
与非SCVS组比较，SCVS组患者年龄、吸烟、糖尿病和高血压病史，以及血糖、白细胞计数、发热时间、消化道出血等8个因素比例明显增加，差异有统计学意义（P<0.05）。两组其他临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 多因素COX分析
将年龄等8个具有统计学差异的因素，以进入法引入COX比例风险模型中，进行多因素分析。结果年龄、糖尿病及高血压病史满足本研究统计学意义标准（P<0.05），是tSAH发生SCVS的独立危险因素。见表2。
2.3 危险期估算
根据危险函数曲线图，tSAH后大约5d，风险函数曲线急剧上升，提示患者在5d左右发生SCVS几率升高，15d后，曲线平稳，提示tSAH发病15d后SCVS发生几率显著减少。见图1。
3 讨论
蛛网膜下腔出血后脑动脉痉挛会带来脑血流灌注不良、脑缺血、脑梗死等严重后果，导致患者预后不佳，其早期诊疗是目前临床上研究的热点之一[3]。大多数学者关注的是动脉瘤等血管病相关的自发性蛛网膜下腔出血引起的脑动脉痉挛，很少有研究关注创伤性蛛网膜下腔出血后发生的SCVS，直到1996年才有学者首次提出颅脑外伤也会引起SCVS，其发生率为10%～60%[4]。目前蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发生机制尚不完全清楚。大多数学者认为，tSAH后释放到蛛网膜下腔的红细胞、血小板等溶解释放出的物质、炎性反应以及大量氧自由基的产生，其具体病理变化为平滑肌层和血管内膜及蛛网膜下腔的广泛炎性细胞浸润，严重时会引起血管内皮细胞的坏死脱落，致使管腔自身结构损害，而蛛网膜下腔积血刺激引起微血管功能紊乱、血管平滑肌收缩及其产生的缩血管活性物质，进而引起脑血管痉挛[1，5，6]。
本研究显示，年龄是tSAH发生SCVS的独立危险因素，患者年龄每增加1岁，发生SCVS的风险约增加5.6%，与其他作者报道的年龄增高时SAH预后不良的独立预测指标相一致[7]。而本研究结果亦显示高血压、糖尿病史是tSAH发生SCVS的独立危险因素，此与Vecchione等[8-9]研究结果相一致。蛛网膜下腔出血后血管痉挛不仅是动脉平滑肌收缩的结果，也是动脉壁的组织学改变和脑微血管功能紊乱的结果有关[10]。随着年龄的增长，动脉内皮的结构变化和功能失调，引起血管内膜增厚、血管顺应性下降、血管硬化程度增加以及动脉血压的改变。高血压、糖尿病可加速动脉粥样硬化的发生，而糖尿病患者血浆黏度较高，血液凝固性强，血小板易黏附于血管壁，而且血小板相互间凝集性强，不仅可以引起脑内微血管病变，也可以引起大血管病变。在动脉粥样硬化形成过程中，血管细胞更新明显加快，多种细胞因子、黏附分子及趋化因子均参与了动脉粥样硬化的病理演进，血管内皮细胞出现一氧化氮（NO）合成减少、内皮素（ET）与血管紧张素Ⅱ（AngII）释放增加、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）表达上调、核因子-κB激活、衰老相关β-半乳糖甙酶活性升高等多种诱导血管老化的生物学功能紊乱[8，9，11]，引起血管平滑肌收缩，故易发生脑血管痉挛所致的神经损害。
本研究还显示，tSAH发生SCVS的高峰期在伤后第5～15天，与屠传建等[12]研究相一致，这为发生tSAH积极采取药物或手术干预以降低SCVS的发生提供临床依据。
总之，关于tSAH后SCVS的危险因素涉及多方面。本研究提示年龄、高血压及糖尿病史为预示SCVS发生的独立危险因素；但限于病例数较少，可能导致研究带有一定的偏倚，使结果有其局限性，有待今后增加病例数或行前瞻性研究进一步完善。
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[3] Qureshi AI，Sung GY，Razumovsky AY，et a1.Early identification 0f patients at risk symptomatic vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Crit Care Med，2000，28（4）：984-990. [4] 马荣耀，朱帅，李柯.颅内动脉瘤破裂栓塞治疗后症状性脑血管痉挛的发生及影响因素分析[J].中华神经医学杂志，2011，10（9）：945-947.
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[7] 韦英海.创伤性蛛网膜下腔出血的发生机制与治疗研究进展[J].中国医药指南，2013，11（6）：56-57.
[8] 刘燕妮，吕博川，张宇平，等.年龄对蛛网膜下腔出血的影响[J].临床荟萃，2001，16（8）：344-345.
[9] Vecchione C，Frail A，Di PA，et a1.Tumor necrosis factor-{alpha}mediates hemolysis-induced vasoconstriction and the cerebral vasospasm evoked by subarachnoid hemorrhage[J].Hypertension，
2009，54（1）：150-156.
[10] Dumont T，Rughani A，Silver J，et a1.Diabetes mellitus increases risk of vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage independent of glycemic control[J].Neurocrit Care，2009，11（2）：183-189.
[11] 林百喜，武衡，阳纲要，等.动脉瘤性蛛网膜下腔出血脑血管痉挛的原因分析及治疗[J].中国现代医学杂志，2009，13（5）：142-143.
[12] Lee HY，Oh BH.Aging and arterial stiffness[J].Circ J，2010，74（11）：2257-2262.
[13] 屠传建，柳建生，宋大刚，等.经颅多普勒对外伤性脑血管痉挛的诊断价值[J].中华创伤杂志，2011，27（3）：221-223.
（收稿日期：2015-04-03）