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【摘 要】 中医药治疗骨关节炎有良好的疗效，可以有效缓解患者的局部症状并能改善关节活动功能。补肾活血法治疗骨关节炎取得了显著的疗效，文章总结了近年研究补肾活血法在原发性骨关节炎的临床应用概况。
【关键词】 骨关节炎；补肾活血法；综述
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.06.016
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是以可动关节的关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病。本病以关节疼痛、活动受限和关节畸形为主要症状，多见于50岁以上的中老年人，女性发病率高于男性。本病好发于负重大、活动多的关节，如膝关节、髋关节、指间关节等，以膝关节最常见。中医学认为，因其主症为疼痛，多归属“痹证”范畴。本病乃本虚标实之证，以肝肾不足为本，风、寒、湿、痰、瘀为标[1]。由于“肾主骨，藏精，生髓”，临床上原发性OA多与肾虚有关；而“血瘀”为原发性OA的重要发病机制之一，因此在长期的实践中，补肾活血法成为原发性OA的一种重要治法。本文就近年补肾活血法治疗原发性OA的研究作一综述，以期能够更深入地认识中医药对OA的治疗作用。
1 良好的临床疗效
刘秋红[2]运用补肾活血法治疗原发性膝骨关节炎（KOA）患者42例，结果临床缓解9例，显效18例，有效12例，无效3例，总有效率为92.86%。王平乐等[3-5]分别运用补肾活血方药治疗KOA患者92例、80例和30例，亦取得显著疗效。周斌等[6-9]研究运用补肾活血方药与塞来昔布胶囊的作用差异，结果显示，补肾活血方药的临床疗效与塞来昔布胶囊相当，且副作用小，患者依从性好，能够改善患者的全身状况。张利等[10]比较补肾活血方药与超短波加特定电磁波（TDP）疗法的疗效，结果显示补肾活血方药疗效更优。
2 对机制的研究
2.1 减轻软骨损伤，保护关节软骨 补肾活血方治疗OA可以在一定程度上保护关节软骨损伤。实验研究表明，它有直接保护软骨和促进软骨修复的作用，同时其抗炎镇痛作用可以直接减轻软骨的炎症损伤并发挥调整软骨外部结构和间接保护软骨的作用[11]；并能有效地减轻OA大鼠软骨退变和减少软骨细胞凋亡，这对OA有预防意义[12]；还可以促进膝关节积液和软骨下骨髓水肿的吸收，延缓软骨的破坏、滑膜增厚和半月板的变性[13]；通过促进软骨细胞的增殖和抑制软骨基质蛋白多糖分解保护软骨，达到延缓软骨退变的目标[14]；能够改善实验兔KOA的病理积分；并有效地抑制关节软骨细胞过度凋亡和促进软骨细胞增殖[15]。
补肾活血方药对软骨保护作用的确切机制目前尚不清楚，可能通过降低血清白细胞介素（IL）-1、肿瘤坏死因子（TNF）-α和一氧化氮（NO）含量，提高血清超氧化物歧化酶（SOD）水平，从而达到治疗OA的目的[16]；也可能通过降低血清Ⅱ型胶原C端肽（CTX-Ⅱ）水平和升高血清雌激素水平，改善去卵巢大鼠KOA软骨代谢，而抑制软骨退
变[17]。补肾活血方药通过增加关节软骨修复保护性细胞因子骨形态发生蛋白（BMP）-2的表达，同时抑制BMP-2拮抗因子的过度表达，从而具有良好的OA关节修复能力[18]。补肾活血方药也可定向诱导小鼠骨髓间充质干细胞分化为软骨，促进软骨细胞增殖[19]。还能够通过调节Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路保护关节软骨，其机制可能是保护或修复软骨细胞的完整性，重塑细胞老化的平衡稳定，延缓软骨侵蚀；或者是提高软骨修复能力，促进关节恢复[20]。
2.2 抑制基质降解，发挥保护作用 软骨由软骨细胞和软骨基质组成，软骨基质的损伤可导致软骨损伤。研究显示，补肾活血方药能够下调基质金属蛋白酶（MMPs）表达，同时增加MMPs组织抑制剂（TIMP-1）基因表达，从而降低MMP-3、TIMP-1比值，维持其比例的稳定性[21]。可通过对关节软骨细胞外基质降解和MMPs的调节，抑制炎症反应，抑制氧自由基损伤和软骨细胞的凋亡；同时也可减缓软骨损伤，延缓关节退变，发挥对OA软骨的修复、保护和促进作用[22]。能够通过下调关节滑膜MMPs和调节关节软骨细胞外基质降解及细胞凋亡，减缓软骨损伤，防止关节退变，产生OA软骨的保护和修复作用[23]。还可以减少IL-1β含量和早期病例中的MMP-2和TNF-α，以改善软骨形态而保护关节软骨[24]；以及通过降低血清IL-1β水平和升高转化生长因子-β1（TGF-β1），以减少关节软骨MMP-13的表达，从而产生对OA的治疗效果[25]。
2.3 其他作用 研究发现，补肾活血方药可通过降低血液流变学指标如红细胞变形性和聚集指数、全血黏度和血浆黏度，改善局部的血液循环，缓解骨内压，进而促进关节软骨的合成代谢[26]。有研究者注意到，其对患者早期KOA成纤维样滑膜细胞环氧化酶-2（COX-2）信使核糖核酸（mRNA）表达有一定的抑制作用，能够减轻滑膜炎症反
应[27]。还有研究人员分析认为，其可以通过降低核转录因子（NF-κB）受体活化因子配体（RANKL）表达减少破骨细胞的分化、成熟和降低骨吸收活性，减轻进一步的骨质破坏，促进关节软骨修复[28]。
3 结 语
综上所述，补肾活血法治疗OA是有效且有益的，其主要作用在于对患肢关节软骨的保护作用，亦涉及改善局部血液循环、减轻滑膜炎症、抑制骨质破坏等。但其确切的作用机制尚不清楚，需要进一步研究。
近年来，人们注意到Wnt/β-catenin信号通路与OA的病理过程关系密切[29-30]。目前研究表明，经典Wnt/β-catenin信号通路是维持关节完整性，调节关节软骨代谢的重要途径之一，对OA有重要影响。赵健等[31]通过研究Wnt3蛋白与OA的关系认为，关节软骨中Wnt3a的表达与原发性KOA发生与发展程度呈显著的正相关，可作为OA病程进展的监测指标。房晓敏等[32]也通过研究发现，β-catenin与原发性KOA的发病机制及病程进展程度密切相关。 基于Wnt通路对补肾活血法治疗OA的研究也有些结果。唐萌芽等[33]运用补肾活血方药治疗KOA，发现患者Wnt-5a、β-catenin、BMP-2 mRNA
表达量降低，推测这可能为其机制。袁琴等[34]在研究补肾活血方对KOA大鼠的作用机制中观察到，OA滑膜Wnt/β-catenin信号通路的活化、MMP-7的表达升高可能是导致关节软骨降解，促进OA形成的机制之一，且补肾活血方能够抑制这一机制。宋朋飞等[35]进一步研究发现，补肾活血方抑制滑膜增生、减轻滑膜炎症的机制可能为通过抑制人滑膜细胞中胞核蛋白β-catenin在胞浆内累积，导致β-catenin从细胞质中进入细胞核的数量减少，从而阻断Wnt/β-catenin信号通路，下调周期素D1（CyclinD1）、MMP-7、MMP-2和MMP-9在人滑膜细胞中的表达。梁祖建[20]在研究中观察到补肾活血中药能下调Wnt2、β-catenin、糖原合成酶激酶（GSK）-3β的表达，推测补肾活血方药通过调节该通路而发挥保护关节软骨的作用。
尽管相关研究已经开展起来，但基于Wnt通路的机制研究还是比较少的，笔者认为，基于Wnt通路研究补肾活血法治疗OA的机制是未来值得研究的一个方向。经典Wnt通路的最上游主要为Wnt和β-catenin，其下游物质和相关调节因子则较复杂，而Wnt蛋白又有多种不同的亚型，这为相关机制的研究增加了复杂性。因此，在进一步的研究中，除了继续揭示通路关键分子Wnt/β-catenin与下游分子的关系之外，还应沿着明确具体发挥作用的Wnt蛋白类型和下游物质两个主要方向努力，相信这样是通向阐明具体机制的道路。
4 参考文献
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[33] 唐萌芽，倪慧英，张学民，等.补肾活血中药对膝骨关节炎患者经典Wnt/β-catenin通路调控作用的临床研究[J].中医正骨，2014，26（8）：12-14，17.
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[35] 宋朋飞，阚卫兵，赵婧，等.补肾活血方对人滑膜细胞Wnt/β-catenin信号通路的调控作用[J].中华中医药杂志，2014，29（9）：2806-2809.
收稿日期：2015-01-29；修回日期：2015-03-09
【关键词】 骨关节炎；补肾活血法；综述
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.06.016
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是以可动关节的关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病。本病以关节疼痛、活动受限和关节畸形为主要症状，多见于50岁以上的中老年人，女性发病率高于男性。本病好发于负重大、活动多的关节，如膝关节、髋关节、指间关节等，以膝关节最常见。中医学认为，因其主症为疼痛，多归属“痹证”范畴。本病乃本虚标实之证，以肝肾不足为本，风、寒、湿、痰、瘀为标[1]。由于“肾主骨，藏精，生髓”，临床上原发性OA多与肾虚有关；而“血瘀”为原发性OA的重要发病机制之一，因此在长期的实践中，补肾活血法成为原发性OA的一种重要治法。本文就近年补肾活血法治疗原发性OA的研究作一综述，以期能够更深入地认识中医药对OA的治疗作用。
1 良好的临床疗效
刘秋红[2]运用补肾活血法治疗原发性膝骨关节炎（KOA）患者42例，结果临床缓解9例，显效18例，有效12例，无效3例，总有效率为92.86%。王平乐等[3-5]分别运用补肾活血方药治疗KOA患者92例、80例和30例，亦取得显著疗效。周斌等[6-9]研究运用补肾活血方药与塞来昔布胶囊的作用差异，结果显示，补肾活血方药的临床疗效与塞来昔布胶囊相当，且副作用小，患者依从性好，能够改善患者的全身状况。张利等[10]比较补肾活血方药与超短波加特定电磁波（TDP）疗法的疗效，结果显示补肾活血方药疗效更优。
2 对机制的研究
2.1 减轻软骨损伤，保护关节软骨 补肾活血方治疗OA可以在一定程度上保护关节软骨损伤。实验研究表明，它有直接保护软骨和促进软骨修复的作用，同时其抗炎镇痛作用可以直接减轻软骨的炎症损伤并发挥调整软骨外部结构和间接保护软骨的作用[11]；并能有效地减轻OA大鼠软骨退变和减少软骨细胞凋亡，这对OA有预防意义[12]；还可以促进膝关节积液和软骨下骨髓水肿的吸收，延缓软骨的破坏、滑膜增厚和半月板的变性[13]；通过促进软骨细胞的增殖和抑制软骨基质蛋白多糖分解保护软骨，达到延缓软骨退变的目标[14]；能够改善实验兔KOA的病理积分；并有效地抑制关节软骨细胞过度凋亡和促进软骨细胞增殖[15]。
补肾活血方药对软骨保护作用的确切机制目前尚不清楚，可能通过降低血清白细胞介素（IL）-1、肿瘤坏死因子（TNF）-α和一氧化氮（NO）含量，提高血清超氧化物歧化酶（SOD）水平，从而达到治疗OA的目的[16]；也可能通过降低血清Ⅱ型胶原C端肽（CTX-Ⅱ）水平和升高血清雌激素水平，改善去卵巢大鼠KOA软骨代谢，而抑制软骨退
变[17]。补肾活血方药通过增加关节软骨修复保护性细胞因子骨形态发生蛋白（BMP）-2的表达，同时抑制BMP-2拮抗因子的过度表达，从而具有良好的OA关节修复能力[18]。补肾活血方药也可定向诱导小鼠骨髓间充质干细胞分化为软骨，促进软骨细胞增殖[19]。还能够通过调节Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路保护关节软骨，其机制可能是保护或修复软骨细胞的完整性，重塑细胞老化的平衡稳定，延缓软骨侵蚀；或者是提高软骨修复能力，促进关节恢复[20]。
2.2 抑制基质降解，发挥保护作用 软骨由软骨细胞和软骨基质组成，软骨基质的损伤可导致软骨损伤。研究显示，补肾活血方药能够下调基质金属蛋白酶（MMPs）表达，同时增加MMPs组织抑制剂（TIMP-1）基因表达，从而降低MMP-3、TIMP-1比值，维持其比例的稳定性[21]。可通过对关节软骨细胞外基质降解和MMPs的调节，抑制炎症反应，抑制氧自由基损伤和软骨细胞的凋亡；同时也可减缓软骨损伤，延缓关节退变，发挥对OA软骨的修复、保护和促进作用[22]。能够通过下调关节滑膜MMPs和调节关节软骨细胞外基质降解及细胞凋亡，减缓软骨损伤，防止关节退变，产生OA软骨的保护和修复作用[23]。还可以减少IL-1β含量和早期病例中的MMP-2和TNF-α，以改善软骨形态而保护关节软骨[24]；以及通过降低血清IL-1β水平和升高转化生长因子-β1（TGF-β1），以减少关节软骨MMP-13的表达，从而产生对OA的治疗效果[25]。
2.3 其他作用 研究发现，补肾活血方药可通过降低血液流变学指标如红细胞变形性和聚集指数、全血黏度和血浆黏度，改善局部的血液循环，缓解骨内压，进而促进关节软骨的合成代谢[26]。有研究者注意到，其对患者早期KOA成纤维样滑膜细胞环氧化酶-2（COX-2）信使核糖核酸（mRNA）表达有一定的抑制作用，能够减轻滑膜炎症反
应[27]。还有研究人员分析认为，其可以通过降低核转录因子（NF-κB）受体活化因子配体（RANKL）表达减少破骨细胞的分化、成熟和降低骨吸收活性，减轻进一步的骨质破坏，促进关节软骨修复[28]。
3 结 语
综上所述，补肾活血法治疗OA是有效且有益的，其主要作用在于对患肢关节软骨的保护作用，亦涉及改善局部血液循环、减轻滑膜炎症、抑制骨质破坏等。但其确切的作用机制尚不清楚，需要进一步研究。
近年来，人们注意到Wnt/β-catenin信号通路与OA的病理过程关系密切[29-30]。目前研究表明，经典Wnt/β-catenin信号通路是维持关节完整性，调节关节软骨代谢的重要途径之一，对OA有重要影响。赵健等[31]通过研究Wnt3蛋白与OA的关系认为，关节软骨中Wnt3a的表达与原发性KOA发生与发展程度呈显著的正相关，可作为OA病程进展的监测指标。房晓敏等[32]也通过研究发现，β-catenin与原发性KOA的发病机制及病程进展程度密切相关。 基于Wnt通路对补肾活血法治疗OA的研究也有些结果。唐萌芽等[33]运用补肾活血方药治疗KOA，发现患者Wnt-5a、β-catenin、BMP-2 mRNA
表达量降低，推测这可能为其机制。袁琴等[34]在研究补肾活血方对KOA大鼠的作用机制中观察到，OA滑膜Wnt/β-catenin信号通路的活化、MMP-7的表达升高可能是导致关节软骨降解，促进OA形成的机制之一，且补肾活血方能够抑制这一机制。宋朋飞等[35]进一步研究发现，补肾活血方抑制滑膜增生、减轻滑膜炎症的机制可能为通过抑制人滑膜细胞中胞核蛋白β-catenin在胞浆内累积，导致β-catenin从细胞质中进入细胞核的数量减少，从而阻断Wnt/β-catenin信号通路，下调周期素D1（CyclinD1）、MMP-7、MMP-2和MMP-9在人滑膜细胞中的表达。梁祖建[20]在研究中观察到补肾活血中药能下调Wnt2、β-catenin、糖原合成酶激酶（GSK）-3β的表达，推测补肾活血方药通过调节该通路而发挥保护关节软骨的作用。
尽管相关研究已经开展起来，但基于Wnt通路的机制研究还是比较少的，笔者认为，基于Wnt通路研究补肾活血法治疗OA的机制是未来值得研究的一个方向。经典Wnt通路的最上游主要为Wnt和β-catenin，其下游物质和相关调节因子则较复杂，而Wnt蛋白又有多种不同的亚型，这为相关机制的研究增加了复杂性。因此，在进一步的研究中，除了继续揭示通路关键分子Wnt/β-catenin与下游分子的关系之外，还应沿着明确具体发挥作用的Wnt蛋白类型和下游物质两个主要方向努力，相信这样是通向阐明具体机制的道路。
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收稿日期：2015-01-29；修回日期：2015-03-09