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2型糖尿病是一种严重的进行性的代谢性疾病,以控制不良的急性或慢性高血糖为特点。高血糖是引起一系列并发症的关键因素,这些并发症包括心血管疾病,视网膜病变,肾脏病变和神经病变。良好的血糖控制可以明显降低这些并发症的发生和发展的危险。目前,治疗糖尿病的药物按其作用特点及分子结构分类分为8类:中草药,胰岛素,磺酰脲,双胍,胰岛素增敏剂,α-葡萄糖苷酶抑制剂,醛糖酶抑制剂和胰岛素释放促进剂。瑞格列奈作为一中新型的胰岛素释放促进剂和其他类降糖药物相比在2型糖尿病患者的临床治疗中有很大的特点。
1瑞格列奈药代动力学特征
瑞格列奈为甲基甲胺苯甲酸的衍生物,与较小分子量的磺酰脲类受体亚单位结合,结合与离解快速灵活,促使K(ATP)通道迅速去极化与复极化,因而刺激胰岛素释放快速而短暂。瑞格列奈在血中98%与血清白蛋白结合,最高血药浓度出现在服药后1小时,生物利用度为56%～63%,其最大血浆浓度(Cmax)和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)随剂量增大而增大。瑞格列奈在血中很快被清除,半衰期<1小时,口服2mg瑞格列奈4～5小时内其浓度可降至服药前水平,可以预见按每日3～4次给药,不会出现中毒蓄积作用。瑞格列奈主要是通过细胞色素P450在肝脏中代谢为非活性产物,通过胆汁分泌到粪便中。其药物动力学特点是吸收迅速,代谢迅速。而持续时间相对较短。在轻中度肾脏损伤的2型糖尿病患者,其药物动力学变化不大,严重肾功能损伤的患者(肌酐清除率<30ml/分)或慢性肝病患者,其血浆半衰水平比健康人有明显的增加和延长。
2在2型糖尿病特殊人群中的应用
2.1在2型糖尿病合并肾功能不全中的应用
糖尿病肾病(DN)是糖尿病慢性微血管病变最常见的并发症之一,也是糖尿病致死的重要原因之一。由于存在肾功能的损害,不论是糖尿病或其他原因导致的肾功能异常,使得许多通过肾脏代谢和排泄的降糖药如磺脲类,双胍类等因为肾功能损害而受到限制,因而患者必须采用注射胰岛素的方法来控制血糖,这给患者带来了注射的痛苦和诸多不便。瑞格列奈主要是通过细胞色素P450在肝脏代谢为非活性产物,通过胆汁排泄到粪便中。服用2mgC14标记的瑞格列奈96小时后,90%的瑞格列奈在粪便中发现,仅8%在尿中发现。由此提示在轻中度肾功能不全的糖尿病患者中,使用瑞格列奈是有安全性的。在瑞格列奈单次用药和多次用药对合并肾功能异常的实验中,对三组病人:正常肾功能组(CLcr>80ml/min)12例,轻度异常组(80>CLcr>40ml/min)12例和重度异常组(40>CLcr>20ml/min)10例共34例病人排除显著差异性进行研究。药理学结果显示:瑞格列奈的药理学表现在无肾功能减退或轻中度肾功能损害组中不受影响,AUC和肌酐清除率无明显相关,半衰期与肌酐无明显相关。重度组却都有某些显著改变[1]。因此在轻中度肾功能不足的情况下,是可以放心使用瑞格列奈进行治疗的。而重度患者因为会影响肝脏代谢使肝脏代谢活动降低,同时肾功能不全会导致瑞格列奈的排泄减少,在体内蓄积增加。所以如果要进行治疗时应该从极小量开始进行治疗,并注意观察有无低血糖现象发生。
2.2在2型糖尿病合并肝功能不全中的应用
2型糖尿病在临床上合并肝功能不全也是临床上较为常见的现象。某瑞格列奈治疗2型糖尿病合并脂肪肝患者的临床观察的资料显示,瑞格列奈对2型糖尿病合并脂肪肝患者的血糖控制同样有明显的效果,经12周的治疗后FBG,2hBG及HbAIC均较治疗前有明显的好转。同时,治疗后该组患者的TG水平也较治疗前有明显的下降。在糖尿病合并慢性乙型肝炎的的临床观察中也有同样的效果[2]。虽然瑞格列奈在提内主要通过肝胆代谢,排泄。但是由于其作用迅速,半衰期短,在体内不易蓄积,因而治疗轻度肝功能损害的2型糖尿病患者具有良好的耐受性。在2型糖尿病合并轻中度肝功能不全患者中,在应用护肝治疗的同时,应用瑞格列奈后取得较好的降糖疗效的时,资料显示其并不影响肝功能的恢复。由此可见瑞格列奈药物本身对肝脏的损伤是很小的。但是由于瑞格列奈90%是通过肝脏代谢的,肝功能不全者瑞格列奈及其代谢产物浓度较肝功能正常者高,且慢性肝病患者的要区清除下降,其半衰期的延长可能与肝酶活性降低及肝血流量下降有关。因此肝功能不全者还是应该慎用,特别是功能严重不全者。
2.3在2型糖尿病合并脑血管病中的应用
在对32列2型糖尿病合并脑血管患者进行瑞格列奈治疗的观察中,显示治疗4周后,空腹血糖和餐后2h血糖明显下降,说明瑞格列奈单药即可发挥很良好的降糖效果,而且未观察到有严重的低血糖反应,同时反应血糖控制水平的糖化血清蛋白(GSP)治疗后也没有明显下降,治疗4周后TG水平明显降低。TC水平改变无统计学意义。说明脂代谢得到部分的改善,可能与血糖水平改善,高胰岛素血症的改善纠正了脂代谢有关[3]。瑞格列奈不良反应小,对血压和体重指数无影响。其服用方便,患者依从性好,可以迅速,安全降低2型糖尿病合并脑血管病患者血糖水平,避免餐后高血糖,低血糖对病人脑神经的损害,对糖尿病的远期控制和减缓其脑血管的发展,提高生活质量有积极的意义,可作为2型糖尿病和并脑血管病病人的一线用药。
2.4在老年2型糖尿病患者中的应用
年龄对健康志愿者的药物代谢动力学无显著影响,但瑞格列奈在老年2型糖尿病患者中的AUC和Cmax较老年健康志愿者略高,老年人的身体对药物的吸收分布,代谢排泄,都和健康人有很大的区别,所以老年2型糖尿病患者可能对瑞格列奈更加敏感。在瑞格列奈致低血糖反应和其他不良反应中也以老年患者居多[4]。许多研究显示老年患者在使用瑞格列奈时应该从小剂量开始,这样不仅能够控制血糖,而且低血糖,尤其是严重低血糖和夜间低血糖的发生率明显降低。而且,餐前服药,不进餐不服药以及其他肝肾功能轻度受损使用瑞格列奈较为安全的特点使得瑞格列奈在老年2型糖尿病患者中的使用具有特殊的优势。但是说明书上还是有强调75岁以上的患者中尚未进行过研究,因此对于75岁以上的老年患者应该慎用。使用时应该注意监测血糖,避免低血糖的发生。
3小结
2型糖尿病患者的一线用药是口服降糖药。选择各种不同口服药物的基础是各种药物的药理学特性及患者的临床特性。肥胖病人通常存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗,首选减轻胰岛素抵抗的药物如二甲双胍或噻唑烷二酮类药物。非二型糖尿病患者通常是以胰岛素分泌不足为主,因而首选胰岛素促泌剂(如磺脲类,瑞格列奈,那格列奈)。瑞格列奈为非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道的36KDA蛋白特异性结合,使钾通道关闭,β细胞去极化,钙通道开放,钙离子内流,促进胰岛素分泌,其作用快于磺酰脲类。瑞格列奈仅在葡萄糖存在的情况下,才能刺激胰岛素的分泌,当葡萄糖浓度降低时,其作用也减弱。瑞格列奈对胰岛素B细胞分泌无直接刺激作用,不影响B细胞中胰岛素的合成。治疗时与生理状况接近,在保护2型糖尿病患者的B细胞,防止其在自然进程中进一步退化方面有独特的优点。瑞格列奈特别对降餐后高血糖效果明显,且不易诱发低血糖反应,对β细胞功能具有一定的恢复作用。瑞格列奈能显著升高了型糖尿病患者的胰岛素早期分泌相,而对晚期分泌的影响不大,使进餐时2型糖尿病患者的胰岛素释放曲线更接近正常[5]。瑞格列奈同时还能对糖耐量的产生进行干预治疗,对预防和减缓2型糖尿病的产生也有一定的作用[6]。对各种2型糖尿病的具体的临床情况进行分析,使用合理的个体化的药物治疗,才能对2型糖尿病的临床治疗做到安全有效。
参考文献
[1] 罗红娥、邹亦平.瑞格列奈治疗2型糖尿病肾病的临床观察,[J]实用临床医学.2005,6(10):52,58.
[2] 雷宇、苏小静、郭兰清,瑞格列奈治疗2型糖尿病合并2型乙型肝炎的临床观察,[J]宁夏医学杂志,2006,3(28):219～220.
[3] 高俊杰、蒋爱平.瑞格列奈在2型糖尿病合并脑血管病中的应用,[J]实用糖尿病杂志。2006,2(2):21.
[4] 李春霖.瑞格列奈的作用特点及其在2型糖尿病患者中的应用前景与展望,[J]临床实用糖尿病杂志,2004,2(12):58.
[5] 青华、罗蓉、李启富.那格列奈和瑞格列奈改善2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的比较研究[J],重庆医科大学学报。2005,3(30):390～393.
[6] 张卓.瑞格列奈对糖耐量减低患者的干预治疗,[J]中国药师,2005,1(8):47～48.
1瑞格列奈药代动力学特征
瑞格列奈为甲基甲胺苯甲酸的衍生物,与较小分子量的磺酰脲类受体亚单位结合,结合与离解快速灵活,促使K(ATP)通道迅速去极化与复极化,因而刺激胰岛素释放快速而短暂。瑞格列奈在血中98%与血清白蛋白结合,最高血药浓度出现在服药后1小时,生物利用度为56%～63%,其最大血浆浓度(Cmax)和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)随剂量增大而增大。瑞格列奈在血中很快被清除,半衰期<1小时,口服2mg瑞格列奈4～5小时内其浓度可降至服药前水平,可以预见按每日3～4次给药,不会出现中毒蓄积作用。瑞格列奈主要是通过细胞色素P450在肝脏中代谢为非活性产物,通过胆汁分泌到粪便中。其药物动力学特点是吸收迅速,代谢迅速。而持续时间相对较短。在轻中度肾脏损伤的2型糖尿病患者,其药物动力学变化不大,严重肾功能损伤的患者(肌酐清除率<30ml/分)或慢性肝病患者,其血浆半衰水平比健康人有明显的增加和延长。
2在2型糖尿病特殊人群中的应用
2.1在2型糖尿病合并肾功能不全中的应用
糖尿病肾病(DN)是糖尿病慢性微血管病变最常见的并发症之一,也是糖尿病致死的重要原因之一。由于存在肾功能的损害,不论是糖尿病或其他原因导致的肾功能异常,使得许多通过肾脏代谢和排泄的降糖药如磺脲类,双胍类等因为肾功能损害而受到限制,因而患者必须采用注射胰岛素的方法来控制血糖,这给患者带来了注射的痛苦和诸多不便。瑞格列奈主要是通过细胞色素P450在肝脏代谢为非活性产物,通过胆汁排泄到粪便中。服用2mgC14标记的瑞格列奈96小时后,90%的瑞格列奈在粪便中发现,仅8%在尿中发现。由此提示在轻中度肾功能不全的糖尿病患者中,使用瑞格列奈是有安全性的。在瑞格列奈单次用药和多次用药对合并肾功能异常的实验中,对三组病人:正常肾功能组(CLcr>80ml/min)12例,轻度异常组(80>CLcr>40ml/min)12例和重度异常组(40>CLcr>20ml/min)10例共34例病人排除显著差异性进行研究。药理学结果显示:瑞格列奈的药理学表现在无肾功能减退或轻中度肾功能损害组中不受影响,AUC和肌酐清除率无明显相关,半衰期与肌酐无明显相关。重度组却都有某些显著改变[1]。因此在轻中度肾功能不足的情况下,是可以放心使用瑞格列奈进行治疗的。而重度患者因为会影响肝脏代谢使肝脏代谢活动降低,同时肾功能不全会导致瑞格列奈的排泄减少,在体内蓄积增加。所以如果要进行治疗时应该从极小量开始进行治疗,并注意观察有无低血糖现象发生。
2.2在2型糖尿病合并肝功能不全中的应用
2型糖尿病在临床上合并肝功能不全也是临床上较为常见的现象。某瑞格列奈治疗2型糖尿病合并脂肪肝患者的临床观察的资料显示,瑞格列奈对2型糖尿病合并脂肪肝患者的血糖控制同样有明显的效果,经12周的治疗后FBG,2hBG及HbAIC均较治疗前有明显的好转。同时,治疗后该组患者的TG水平也较治疗前有明显的下降。在糖尿病合并慢性乙型肝炎的的临床观察中也有同样的效果[2]。虽然瑞格列奈在提内主要通过肝胆代谢,排泄。但是由于其作用迅速,半衰期短,在体内不易蓄积,因而治疗轻度肝功能损害的2型糖尿病患者具有良好的耐受性。在2型糖尿病合并轻中度肝功能不全患者中,在应用护肝治疗的同时,应用瑞格列奈后取得较好的降糖疗效的时,资料显示其并不影响肝功能的恢复。由此可见瑞格列奈药物本身对肝脏的损伤是很小的。但是由于瑞格列奈90%是通过肝脏代谢的,肝功能不全者瑞格列奈及其代谢产物浓度较肝功能正常者高,且慢性肝病患者的要区清除下降,其半衰期的延长可能与肝酶活性降低及肝血流量下降有关。因此肝功能不全者还是应该慎用,特别是功能严重不全者。
2.3在2型糖尿病合并脑血管病中的应用
在对32列2型糖尿病合并脑血管患者进行瑞格列奈治疗的观察中,显示治疗4周后,空腹血糖和餐后2h血糖明显下降,说明瑞格列奈单药即可发挥很良好的降糖效果,而且未观察到有严重的低血糖反应,同时反应血糖控制水平的糖化血清蛋白(GSP)治疗后也没有明显下降,治疗4周后TG水平明显降低。TC水平改变无统计学意义。说明脂代谢得到部分的改善,可能与血糖水平改善,高胰岛素血症的改善纠正了脂代谢有关[3]。瑞格列奈不良反应小,对血压和体重指数无影响。其服用方便,患者依从性好,可以迅速,安全降低2型糖尿病合并脑血管病患者血糖水平,避免餐后高血糖,低血糖对病人脑神经的损害,对糖尿病的远期控制和减缓其脑血管的发展,提高生活质量有积极的意义,可作为2型糖尿病和并脑血管病病人的一线用药。
2.4在老年2型糖尿病患者中的应用
年龄对健康志愿者的药物代谢动力学无显著影响,但瑞格列奈在老年2型糖尿病患者中的AUC和Cmax较老年健康志愿者略高,老年人的身体对药物的吸收分布,代谢排泄,都和健康人有很大的区别,所以老年2型糖尿病患者可能对瑞格列奈更加敏感。在瑞格列奈致低血糖反应和其他不良反应中也以老年患者居多[4]。许多研究显示老年患者在使用瑞格列奈时应该从小剂量开始,这样不仅能够控制血糖,而且低血糖,尤其是严重低血糖和夜间低血糖的发生率明显降低。而且,餐前服药,不进餐不服药以及其他肝肾功能轻度受损使用瑞格列奈较为安全的特点使得瑞格列奈在老年2型糖尿病患者中的使用具有特殊的优势。但是说明书上还是有强调75岁以上的患者中尚未进行过研究,因此对于75岁以上的老年患者应该慎用。使用时应该注意监测血糖,避免低血糖的发生。
3小结
2型糖尿病患者的一线用药是口服降糖药。选择各种不同口服药物的基础是各种药物的药理学特性及患者的临床特性。肥胖病人通常存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗,首选减轻胰岛素抵抗的药物如二甲双胍或噻唑烷二酮类药物。非二型糖尿病患者通常是以胰岛素分泌不足为主,因而首选胰岛素促泌剂(如磺脲类,瑞格列奈,那格列奈)。瑞格列奈为非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道的36KDA蛋白特异性结合,使钾通道关闭,β细胞去极化,钙通道开放,钙离子内流,促进胰岛素分泌,其作用快于磺酰脲类。瑞格列奈仅在葡萄糖存在的情况下,才能刺激胰岛素的分泌,当葡萄糖浓度降低时,其作用也减弱。瑞格列奈对胰岛素B细胞分泌无直接刺激作用,不影响B细胞中胰岛素的合成。治疗时与生理状况接近,在保护2型糖尿病患者的B细胞,防止其在自然进程中进一步退化方面有独特的优点。瑞格列奈特别对降餐后高血糖效果明显,且不易诱发低血糖反应,对β细胞功能具有一定的恢复作用。瑞格列奈能显著升高了型糖尿病患者的胰岛素早期分泌相,而对晚期分泌的影响不大,使进餐时2型糖尿病患者的胰岛素释放曲线更接近正常[5]。瑞格列奈同时还能对糖耐量的产生进行干预治疗,对预防和减缓2型糖尿病的产生也有一定的作用[6]。对各种2型糖尿病的具体的临床情况进行分析,使用合理的个体化的药物治疗,才能对2型糖尿病的临床治疗做到安全有效。
参考文献
[1] 罗红娥、邹亦平.瑞格列奈治疗2型糖尿病肾病的临床观察,[J]实用临床医学.2005,6(10):52,58.
[2] 雷宇、苏小静、郭兰清,瑞格列奈治疗2型糖尿病合并2型乙型肝炎的临床观察,[J]宁夏医学杂志,2006,3(28):219～220.
[3] 高俊杰、蒋爱平.瑞格列奈在2型糖尿病合并脑血管病中的应用,[J]实用糖尿病杂志。2006,2(2):21.
[4] 李春霖.瑞格列奈的作用特点及其在2型糖尿病患者中的应用前景与展望,[J]临床实用糖尿病杂志,2004,2(12):58.
[5] 青华、罗蓉、李启富.那格列奈和瑞格列奈改善2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的比较研究[J],重庆医科大学学报。2005,3(30):390～393.
[6] 张卓.瑞格列奈对糖耐量减低患者的干预治疗,[J]中国药师,2005,1(8):47～48.