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[摘要] 目的 分析血清糖链抗原153（CA153）与人附睾分泌蛋白4（HE4）在宫颈癌患者血清中的表达。 方法 以我院2010年6月～2013年7月收治的72例宫颈癌患者作为研究对象，根据病理检查结果分为宫颈癌组（36例）、宫颈良性病变组（36例），并将同期进行体检的36例健康女性作为对照组，检测对比三组血清CA153和HE4的含量。 结果 宫颈癌组患者血清CA153含量为（79.6±14.8）U/mL，显著高于宫颈良性病变组（t=5.17，P<0.05）和对照组（t=7.31，P<0.05），差异具有统计学意义；宫颈癌患者血清HE4含量为（216.3±8.1）pmol/L，显著高于宫颈良性病变组（t=9.71，P<0.05）和对照组（t=11.84，P<0.05），差异具有统计学意义；联合检测的阳性率显著高于单独检测，差异具有统计学意义（χ2=4.527，P<0.05）；宫颈癌组不同分期患者血清CA153和HE4的水平分析显示，Ⅲ/Ⅳ期患者的血清中CA153和HE4要显著高于Ⅰ期Ⅱ期（P<0.05）。 结论 CA153与HE4在宫颈癌患者血清中的含量显著升高。两者联合检测能够显著提高宫颈癌的诊断敏感性、特异性和诊断符合率，对于宫颈癌的早期诊断和治疗有重要的参考价值。
[关键词] CA153；HE4；宫颈癌；联合检测
[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）13-0005-04
[Abstract] Objective To analyze the expression of serum carbohydrate antigen 153（CA153） and human epididymis protein 4 （HE4） in the cervical cancer patients. Methods 72 cases of cervix neoplasms patients received from Jun 2010 to July 2013， were divided into the cervical cancer group（36 cases） and cervical benign lesions group（36 cases）according to different pathological results， 36 cases of healthy women undergoing physical examination at the same time were chosen as control group. The level of serum CA153 and HE4 of above research subjects were detected and analyzed. Results The level of serum CA153 of cervical cancer group （79.6±14.8）U/mL was higher than that of cervical benign lesions group（t=5.17， P<0.05） and control group（t=7.31， P<0.05）， there was statistically significant difference； the level of serum HE4 of cervical cancer grou（216.3±8.1） pmol/L was higher that of cervical benign lesions group（t=9.71，P<0.05） and control group （t=11.84， P<0.05）， there was statistically significant difference； the positive rate of combined detection was higher than that of single detection， there was statistically significant difference（χ2=4.527，P<0.05）； The level of serum CA153 and HE4 in III/IV stage were higher than that in I/II stage， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion The level of serum CA153 and HE4 of cervical cancer patients increase significantly. The combined detection of CA153 and HE4 can improve the diagnostic sensitivity， specificity and accordance rate of cervical cancer prominently， so it has great reference value in the early diagnosis and treatment of cervical cancer.
[Key words] CA153； HE4； Cervical cancer； Combined detection
宫颈癌（Cervical Cancer，CC）是一种严重威胁女性身心健康的生殖系统性恶性肿瘤，位居全世界女性恶性肿瘤的第二位[1-3]。宫颈鳞状细胞癌（Squamous Cell Carcinoma，SCC）是宫颈癌的一种，发病率占宫颈癌总数的一半以上，致病原因包括人类乳头瘤状病毒感染等，宫颈鳞状上皮组织在慢性炎症的刺激下产生癌前病变，病变加重后发生远处转移和局部浸润，最终发展为浸润性宫颈癌，对女性生命健康造成严重危害[4-5]。血清糖链抗原153（CA153）作为一种肿瘤标志物，表达于肿瘤细胞表面，癌变发生时细胞质膜上唾液酶和蛋白酶活性增强，破坏细胞骨架，导致细胞抗原凋落入血，血清中CA153含量增加[6]。人附睾分泌蛋白4（HE4）作为一种新型的妇科肿瘤标志物，主要表达于生殖系统上皮，对宫颈癌、乳腺癌具有较好的早期诊断和检测价值[7]。一种肿瘤可释放几种肿瘤标志物，而一种肿瘤标志物可出现于多种肿瘤。目前，单项检测对恶性肿瘤的诊断符合率不高，而肿瘤标志物的联合检测对恶性肿瘤的诊断价值受到广泛重视。笔者通过比较健康女性、子宫良性肿瘤患者及宫颈癌患者血清中CA153和HE4的表达，探讨对于早期诊断及判别宫颈良、恶性肿瘤的临床价值，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选择我院2010年6月～2013年7月收治的经病理证实为宫颈癌患者36例（设为宫颈癌组），宫颈良性肿瘤患者36例（设为宫颈良性病变组），及同期进行体检的健康女性36例（对照组）为研究对象，年龄34～72岁，平均（54.2±7.4）岁，三组均为女性，其年龄等基线资料无显著性差异，具有可比性。宫颈癌组纳入标准：（1）于我院妇科医治的首诊患者；（2）经宫颈活检病理切片证实为宫颈上皮内瘤变或宫颈浸润癌。排除标准：（1）接受过放、化疗的患者；（2）患有其他恶性肿瘤、风湿性疾病或结缔组织病；（3）处于急性炎症期或患有淋巴系统疾病；（4）患有肝肾等其他脏器类疾病的患者。
1.2 方法
宫颈癌组和宫颈良性病变组患者在手术前空腹抽取静脉血5 mL，对照组在体检时空腹抽血5 mL，室温静置半小时后以2500 r/min速度离心20 min，将上层血清进行分装，保存于-80℃待测。血清CA153和HE4的检测：检测前从低温冰箱取出血清，4℃缓溶，采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测患者血清中HE4的水平，试剂盒由Fujibio Diagnostics AB（瑞典）公司提供，采用电化学发光法（ECLI）检测患者血清中CA153的水平，试剂由罗氏公司生产。所有操作均严格按照试剂盒及仪器说明书。参考值：CA153<25 U/mL，HE4<150 pmol/L。
1.3 观察指标
观察各组研究对象血清CA153和HE4水平；各组研究对象血清CA153、HE4检测及联合检测良性率；不同分期宫颈癌患者的血清CA153水平和HE4水平。
1.4 统计学分析
采用Excel对所有病例资料及血清检测数据建立数据库，采用SPSS19.0进行统计学分析，计量资料采用方差分析、配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组血清CA153和HE4水平比较
三组计量资料对比方差分析有统计学意义（FCA153=8.36；FHE4=21.84，P<0.05）。宫颈癌组患者血清CA153含量为（79.6±3.5）U/mL，显著高于宫颈良性病变组（t=5.17，P<0.05）和对照组（t=7.31，P<0.05），差异具有统计学意义；宫颈癌患者血清HE4含量为（216.3±8.1）pmol/L，显著高于宫颈良性病变组（t=9.71，P<0.05）和对照组（t=11.84，P<0.05），差异具有统计学意义，见表1。
2.2 三组血清CA153、HE4及联合检测比较
比较三组血清CA153、HE4及联合检测良性率，发现联合检测的阳性率显著高于单独检测（对照组除外），差异具有统计学意义（χ2=4.527，χ2=5.321，P<0.05），见表2。
2.3 CA153、HE4在宫颈癌不同分期中的表达比较
对宫颈癌组的不同分期患者血清中CA153和HE4水平进行分析，发现Ⅲ、Ⅳ期患者血清中的CA153和HE4 显著高于Ⅰ、Ⅱ期，差异均具有统计学意义 （FCA153=17.66；FHE4=24.51，P<0.05）， 见表3。
3 讨论
宫颈癌的发病率在女性恶性肿瘤中仅次于乳腺癌，我国每年新发病例超过13万人，约占全球宫颈癌新发病例的三分之一[8-9]。随着我国经济社会水平以及广大妇女的自我保健意识显著提高，宫颈癌的普查以及宫颈阴道镜、细胞学等筛查方法的建立对于宫颈癌前病变和宫颈癌的早期诊断和治疗有着重要的意义。
宫颈癌的诊断手段主要包括：病理学、影像学及肿瘤标志物检测等。肿瘤标志物即恶性肿瘤细胞分泌的物质具有客观、无创等优点，因而其临床应用广泛，在肿瘤筛查、诊断、治疗指导、病情监测、预后评估方面发挥着巨大作用。宫颈癌的主要肿瘤标志物为血清糖链抗原153（CA153）及人附睾分泌蛋白4（HE4）。
CA153 最早发现于乳腺癌细胞，其主要产生于癌细胞，并通过细胞膜释放到血液中，随血循环遍布全身血清。CA153早期作为乳腺癌的特异性标志物，其在血清的表达与治疗效果密切相关，是乳腺癌患者诊断和监测术后复发、观察疗效的最佳指标[10]。当CA153表达超过100 U/mL 时，可判断为有转移性病变发生[11]。当CA153血清表达不断升高时，应对患者开始或加强化疗、放疗等。研究表明，超过50%的癌症患者有明显的CA153含量升高，尤其以宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等升高最多。后来随着研究的进展[12]，人们不断发现，转移性卵巢癌、结肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、肺癌和支气管癌时CA153也有不同程度增高，其与这些肿瘤的发生发展亦有着密切关系。此外，CA153也可作为恶性肿瘤骨转移预后的有效指标，如CA153联合TNF-α和SCC能够有效的预测宫颈癌患者预后[13-14]。本研究表明，CA153在宫颈癌患者血清中含量显著高于宫颈良性病变患者和对照组，且在不同病理分期中随着病程的加重显著增加，提示CA153作为肿瘤标志物，具备检测患者是否罹患宫颈癌及判断其癌变分期的能力。
HE4最早发现与附睾远端上皮组织，早先认为它是与精子成熟相关的一种蛋白酶抑制剂。一直以来有报道认为它不仅在细胞水平上有所表达，分泌型HE4在卵巢癌患者的血清中检测到高表达，一项关于卵巢癌患者与良性状态下的健康者的对比性研究中发现HE4对检测卵巢癌在特异性方面为96%，且具有67%的敏感性[15]。尤其是在卵巢癌发病早期对相关的大量标志物研究中发现，HE4检测卵巢癌时具有最高的灵敏度。HE4属于乳清酸性4-二硫化中心（WFDC）蛋白家族，是一种分泌性蛋白小分子，是基因编码一段长度为13kD的蛋白，包含有两个WFDC结构域的一条单链。近年的研究表明，HE4可作为恶性肿瘤的有效标志物。国内对HE4的研究尚属起步阶段，尤其针对临床早期诊断价值的研究很少[16]。国外研究显示，正常组织中HE4主要在附睾和女性生殖道包括输卵管、子宫内膜和宫颈中呈高表达，恶性肿瘤组织中它高表达于卵巢癌、子宫内膜癌和胰腺癌等。国外多位学者研究发现，HE4在恶性肿瘤的血清和组织中的表达含量显著升高[17-18]。本研究表明，HE4在宫颈癌患者血清中含量要显著高于宫颈良性病变患者和对照组，且在不同病理分期中随着病程的加重显著增加，提示HE4作为血清学诊断指标，对宫颈癌均有一定的诊断价值。且有研究表明，HE4的诊断敏感度和特异性优于传统指标，而本研究中，HE4单独检查的阳性率高于CA153，与该结论相符。 由于单种肿瘤可能释放多种肿瘤标志物，且不同肿瘤可能释放同一种肿瘤标志物，因此单项肿瘤标志物的检测对于肿瘤的早期诊断效果欠佳[19-20]。因此，本研究探讨了CA153和HE4联合检测对于宫颈癌的诊断价值，结果表明，联合检测的阳性率显著高于CA153或HE4单独检测，提示CA153与HE4联合检测能够有效提高宫颈癌早期诊断的敏感性和特异性，对宫颈癌的早期筛查和治疗有重要的意义。
综上所述，CA153与HE4在宫颈癌患者血清中的含量显著升高，两者联合检测能够显著提高宫颈癌的诊断敏感性、特异性和诊断符合率，对于宫颈癌的早期诊断和治疗有重要的参考价值。
[参考文献]
[1] 周素英，陈国荣，冯国飞，等. 宫颈癌EGFR和VEGF的表达及相关性研究[J]. 中国现代医生，2014，52（2）：68-71.
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（收稿日期：2014-12-02）
[关键词] CA153；HE4；宫颈癌；联合检测
[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）13-0005-04
[Abstract] Objective To analyze the expression of serum carbohydrate antigen 153（CA153） and human epididymis protein 4 （HE4） in the cervical cancer patients. Methods 72 cases of cervix neoplasms patients received from Jun 2010 to July 2013， were divided into the cervical cancer group（36 cases） and cervical benign lesions group（36 cases）according to different pathological results， 36 cases of healthy women undergoing physical examination at the same time were chosen as control group. The level of serum CA153 and HE4 of above research subjects were detected and analyzed. Results The level of serum CA153 of cervical cancer group （79.6±14.8）U/mL was higher than that of cervical benign lesions group（t=5.17， P<0.05） and control group（t=7.31， P<0.05）， there was statistically significant difference； the level of serum HE4 of cervical cancer grou（216.3±8.1） pmol/L was higher that of cervical benign lesions group（t=9.71，P<0.05） and control group （t=11.84， P<0.05）， there was statistically significant difference； the positive rate of combined detection was higher than that of single detection， there was statistically significant difference（χ2=4.527，P<0.05）； The level of serum CA153 and HE4 in III/IV stage were higher than that in I/II stage， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion The level of serum CA153 and HE4 of cervical cancer patients increase significantly. The combined detection of CA153 and HE4 can improve the diagnostic sensitivity， specificity and accordance rate of cervical cancer prominently， so it has great reference value in the early diagnosis and treatment of cervical cancer.
[Key words] CA153； HE4； Cervical cancer； Combined detection
宫颈癌（Cervical Cancer，CC）是一种严重威胁女性身心健康的生殖系统性恶性肿瘤，位居全世界女性恶性肿瘤的第二位[1-3]。宫颈鳞状细胞癌（Squamous Cell Carcinoma，SCC）是宫颈癌的一种，发病率占宫颈癌总数的一半以上，致病原因包括人类乳头瘤状病毒感染等，宫颈鳞状上皮组织在慢性炎症的刺激下产生癌前病变，病变加重后发生远处转移和局部浸润，最终发展为浸润性宫颈癌，对女性生命健康造成严重危害[4-5]。血清糖链抗原153（CA153）作为一种肿瘤标志物，表达于肿瘤细胞表面，癌变发生时细胞质膜上唾液酶和蛋白酶活性增强，破坏细胞骨架，导致细胞抗原凋落入血，血清中CA153含量增加[6]。人附睾分泌蛋白4（HE4）作为一种新型的妇科肿瘤标志物，主要表达于生殖系统上皮，对宫颈癌、乳腺癌具有较好的早期诊断和检测价值[7]。一种肿瘤可释放几种肿瘤标志物，而一种肿瘤标志物可出现于多种肿瘤。目前，单项检测对恶性肿瘤的诊断符合率不高，而肿瘤标志物的联合检测对恶性肿瘤的诊断价值受到广泛重视。笔者通过比较健康女性、子宫良性肿瘤患者及宫颈癌患者血清中CA153和HE4的表达，探讨对于早期诊断及判别宫颈良、恶性肿瘤的临床价值，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选择我院2010年6月～2013年7月收治的经病理证实为宫颈癌患者36例（设为宫颈癌组），宫颈良性肿瘤患者36例（设为宫颈良性病变组），及同期进行体检的健康女性36例（对照组）为研究对象，年龄34～72岁，平均（54.2±7.4）岁，三组均为女性，其年龄等基线资料无显著性差异，具有可比性。宫颈癌组纳入标准：（1）于我院妇科医治的首诊患者；（2）经宫颈活检病理切片证实为宫颈上皮内瘤变或宫颈浸润癌。排除标准：（1）接受过放、化疗的患者；（2）患有其他恶性肿瘤、风湿性疾病或结缔组织病；（3）处于急性炎症期或患有淋巴系统疾病；（4）患有肝肾等其他脏器类疾病的患者。
1.2 方法
宫颈癌组和宫颈良性病变组患者在手术前空腹抽取静脉血5 mL，对照组在体检时空腹抽血5 mL，室温静置半小时后以2500 r/min速度离心20 min，将上层血清进行分装，保存于-80℃待测。血清CA153和HE4的检测：检测前从低温冰箱取出血清，4℃缓溶，采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测患者血清中HE4的水平，试剂盒由Fujibio Diagnostics AB（瑞典）公司提供，采用电化学发光法（ECLI）检测患者血清中CA153的水平，试剂由罗氏公司生产。所有操作均严格按照试剂盒及仪器说明书。参考值：CA153<25 U/mL，HE4<150 pmol/L。
1.3 观察指标
观察各组研究对象血清CA153和HE4水平；各组研究对象血清CA153、HE4检测及联合检测良性率；不同分期宫颈癌患者的血清CA153水平和HE4水平。
1.4 统计学分析
采用Excel对所有病例资料及血清检测数据建立数据库，采用SPSS19.0进行统计学分析，计量资料采用方差分析、配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组血清CA153和HE4水平比较
三组计量资料对比方差分析有统计学意义（FCA153=8.36；FHE4=21.84，P<0.05）。宫颈癌组患者血清CA153含量为（79.6±3.5）U/mL，显著高于宫颈良性病变组（t=5.17，P<0.05）和对照组（t=7.31，P<0.05），差异具有统计学意义；宫颈癌患者血清HE4含量为（216.3±8.1）pmol/L，显著高于宫颈良性病变组（t=9.71，P<0.05）和对照组（t=11.84，P<0.05），差异具有统计学意义，见表1。
2.2 三组血清CA153、HE4及联合检测比较
比较三组血清CA153、HE4及联合检测良性率，发现联合检测的阳性率显著高于单独检测（对照组除外），差异具有统计学意义（χ2=4.527，χ2=5.321，P<0.05），见表2。
2.3 CA153、HE4在宫颈癌不同分期中的表达比较
对宫颈癌组的不同分期患者血清中CA153和HE4水平进行分析，发现Ⅲ、Ⅳ期患者血清中的CA153和HE4 显著高于Ⅰ、Ⅱ期，差异均具有统计学意义 （FCA153=17.66；FHE4=24.51，P<0.05）， 见表3。
3 讨论
宫颈癌的发病率在女性恶性肿瘤中仅次于乳腺癌，我国每年新发病例超过13万人，约占全球宫颈癌新发病例的三分之一[8-9]。随着我国经济社会水平以及广大妇女的自我保健意识显著提高，宫颈癌的普查以及宫颈阴道镜、细胞学等筛查方法的建立对于宫颈癌前病变和宫颈癌的早期诊断和治疗有着重要的意义。
宫颈癌的诊断手段主要包括：病理学、影像学及肿瘤标志物检测等。肿瘤标志物即恶性肿瘤细胞分泌的物质具有客观、无创等优点，因而其临床应用广泛，在肿瘤筛查、诊断、治疗指导、病情监测、预后评估方面发挥着巨大作用。宫颈癌的主要肿瘤标志物为血清糖链抗原153（CA153）及人附睾分泌蛋白4（HE4）。
CA153 最早发现于乳腺癌细胞，其主要产生于癌细胞，并通过细胞膜释放到血液中，随血循环遍布全身血清。CA153早期作为乳腺癌的特异性标志物，其在血清的表达与治疗效果密切相关，是乳腺癌患者诊断和监测术后复发、观察疗效的最佳指标[10]。当CA153表达超过100 U/mL 时，可判断为有转移性病变发生[11]。当CA153血清表达不断升高时，应对患者开始或加强化疗、放疗等。研究表明，超过50%的癌症患者有明显的CA153含量升高，尤其以宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等升高最多。后来随着研究的进展[12]，人们不断发现，转移性卵巢癌、结肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、肺癌和支气管癌时CA153也有不同程度增高，其与这些肿瘤的发生发展亦有着密切关系。此外，CA153也可作为恶性肿瘤骨转移预后的有效指标，如CA153联合TNF-α和SCC能够有效的预测宫颈癌患者预后[13-14]。本研究表明，CA153在宫颈癌患者血清中含量显著高于宫颈良性病变患者和对照组，且在不同病理分期中随着病程的加重显著增加，提示CA153作为肿瘤标志物，具备检测患者是否罹患宫颈癌及判断其癌变分期的能力。
HE4最早发现与附睾远端上皮组织，早先认为它是与精子成熟相关的一种蛋白酶抑制剂。一直以来有报道认为它不仅在细胞水平上有所表达，分泌型HE4在卵巢癌患者的血清中检测到高表达，一项关于卵巢癌患者与良性状态下的健康者的对比性研究中发现HE4对检测卵巢癌在特异性方面为96%，且具有67%的敏感性[15]。尤其是在卵巢癌发病早期对相关的大量标志物研究中发现，HE4检测卵巢癌时具有最高的灵敏度。HE4属于乳清酸性4-二硫化中心（WFDC）蛋白家族，是一种分泌性蛋白小分子，是基因编码一段长度为13kD的蛋白，包含有两个WFDC结构域的一条单链。近年的研究表明，HE4可作为恶性肿瘤的有效标志物。国内对HE4的研究尚属起步阶段，尤其针对临床早期诊断价值的研究很少[16]。国外研究显示，正常组织中HE4主要在附睾和女性生殖道包括输卵管、子宫内膜和宫颈中呈高表达，恶性肿瘤组织中它高表达于卵巢癌、子宫内膜癌和胰腺癌等。国外多位学者研究发现，HE4在恶性肿瘤的血清和组织中的表达含量显著升高[17-18]。本研究表明，HE4在宫颈癌患者血清中含量要显著高于宫颈良性病变患者和对照组，且在不同病理分期中随着病程的加重显著增加，提示HE4作为血清学诊断指标，对宫颈癌均有一定的诊断价值。且有研究表明，HE4的诊断敏感度和特异性优于传统指标，而本研究中，HE4单独检查的阳性率高于CA153，与该结论相符。 由于单种肿瘤可能释放多种肿瘤标志物，且不同肿瘤可能释放同一种肿瘤标志物，因此单项肿瘤标志物的检测对于肿瘤的早期诊断效果欠佳[19-20]。因此，本研究探讨了CA153和HE4联合检测对于宫颈癌的诊断价值，结果表明，联合检测的阳性率显著高于CA153或HE4单独检测，提示CA153与HE4联合检测能够有效提高宫颈癌早期诊断的敏感性和特异性，对宫颈癌的早期筛查和治疗有重要的意义。
综上所述，CA153与HE4在宫颈癌患者血清中的含量显著升高，两者联合检测能够显著提高宫颈癌的诊断敏感性、特异性和诊断符合率，对于宫颈癌的早期诊断和治疗有重要的参考价值。
[参考文献]
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（收稿日期：2014-12-02）