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摘 要：神经元是神经系统基本结构和机能的单元，其放电活动和信息编码在神经系统活动中起着重要用.神经元所处的内外环境，如细胞外液中的各种离子浓度、细胞内的钾离子、钙离子浓度等发生变化，神经元的放电节律模式也发生相应的变化.本文用数值模拟的方法研究钾离子浓度对pre-B？觟tzinger复合体含有钙离子浓度的单神经元模型放电节律的影响.结果发现，当模型中钙离子浓度较小时，随着细胞内钾离子浓度增大，神经元表现出由周期1簇放电经加周期分岔到多周期簇放电，最后到静息态的放电行为及转迁历程;当模型中钙离子浓度增大时，神经元表现出周期1簇放电经逆加周期分岔到多周期簇放电，并且在很大范围都保持高周期簇放电;当模型中钙离子浓度继续增大时，神经元表现出持续的周期1簇放电模式，最后静息.
关键词：Pre-B？觟tzinger复合体;离子浓度;簇放电;ISI分岔序列
中图分类号：O193 文献标识码：A 文章编号：1673-260X（2020）07-0016-04
1 引言
Pre-B？觟tzinger复合体（简称Pre-B？觟tC）是哺乳动物脑干区域的一个特殊部位.实验证明该部位与呼吸节律的吸气相密切相关[1，2]，并观察到该部位的神经元可以产生丰富的放电模式，包括静息态、峰放电及簇放电[3，4].在实验现象的启发下，Butera和他的合作者提出了具有持续性钠电流（INaP）特征的单细胞神经元模型及双细胞耦合神经元模型，利用数值方法模拟了网络簇放电节律[5，6].随后，具有持续性钠电流（INaP）和钙激活非特异性阳离子电流（ICAN）的双室电导神经元模型被建立，并且模拟出了INaP-依赖的体细胞（Somatic）簇，ICAN-依赖的树突状（Dendritic）簇及周期1（Tonic Spiking）放电[7].Park和Rubin建立了可以模拟出体细胞簇、树突状簇和周期1放电的单室电导模型[8].吕卓生等利用数值模拟的方法在pre-B？觟tC单室神经元模型中研究了混合簇放电模式，并利用快慢变量分离分析了各种簇的的类型[9].本文利用数值仿真的方法研究钾离子浓度对细胞簇、树突状簇和周期1峰放电的影响，为进一步的生物学实验及理论仿真提供可行的依据.
2 模型介绍
Park和Rubin在pre-B？觟tC复合体吸气神经元中建立一个电导依赖的单室神经元模型，模型中包含钙激活的非奇异性阳离子电流（ICAN）、持续性钠电流（INaP）、漏电流（IL）、钾离子电流（IK）和钠离子电流（INa）.模型由如下方程（1）-（9）所述，其中方程（1）-（3）是描述膜电位的动力学方程，方程（4）-（5）是描述钙离子浓度的动力学方程.
电压依赖性激活、失活稳态函数及时间常数描述如下：
3 数值仿真
3.1 钾离子浓度VK对不同类型簇放电节律的影响
Toporikova和Butera等在文献[7]中说明，当[IP3]<0.955μM时，模型中几乎不存在Ca2+振荡，方程（4）和（5）中的钙离子浓度[Ca]及IP3浓度[IP3]恒为常数，此时当持续性钠电流的电导1.89<gNaP<3.4nS时，簇放电模式为体细胞（Somatic，简记为S）簇放电.本文取[IP3]=0.9μM，研究细胞内钾离子浓度对S簇节律的影响，结果发现，当VK=-80mV时，模型为周期3簇放电，如图1（a）上图所示;當VK= -60mV时，模型为周期21簇放电，如图1（a）中间图所示;当VK=-50时，模型处于静息状态，如图1（a）下图所示.
Toporikova和Butera等研究发现，当0.955<[IP3]<1.4μM时，模型中的Ca2+振荡被激活，方程（4）和（5）中的钙离子浓度[Ca]及IP3浓度[IP3]存在周期解.此时当持续性钠电流的电导gNaP<1.89nS时，簇放电模式为树突状簇（Dendritic，简记为D）;当持续性钠电流的电导1.89nS<gNaP<4.0nS时，簇放电模式为体细胞-树突状簇（Somatic–Dendritic，简记为S-D）.本文固定[IP3]=1.3μM，分别取gNaP=1.0nS和gNaP=2.0nS，研究细胞内钾离子浓度对D簇及S-D簇节律的影响.结果发现，对于D簇及S-D簇，当钾离子浓度值取VK=-80时，神经元处于高周期簇放电，且簇内峰值由相等，分别如图1（b）上图和1（c）上图所示;VK=-60时，神经元也处于高周期簇放电，且簇内峰值呈斜坡状，分别如图1（b）中图和1（c）中图所示;.这表明此时改变钾离子浓度，D簇及S-D簇的频率几乎没有变化，但簇内峰的值发生了变化;当钾离子浓度增大到VK=-50时，膜电位还存在微小震荡，没有完全静息，分别如图1（b）下图和1（c）下图所示.
在Toporikova和Butera等的研究结果中显示，当[IP3]>1.4μM，0<gNaP<4.0时，神经元处于周期1放电（Tonic Spiking，简记为T-S）.本文固定[IP3]=1.5μM，分别取VK=-80和-60，模拟到pre-B？觟tC神经元的放电节律均为T-S簇，且随着钾离子浓度增大，放电峰值的区间减小，如图1（d）上和中所示;当VK=-50时，神经元静息，如图1（d）下图所示.
3.2 不同簇放电类型随着钾离子浓度VK变化的放电峰峰间期（ISI）序列
当[IP3]=0.9μM，gNaP=2.0μS时，神经元处于S簇放电模式，此时模型中[Ca]和l的值都是常数（[Ca]=0.51371，l=0.43778）.随着钾离子浓度增大，神经元从周期1簇放电经加周期分岔进入高周期簇放电，当VK=-55mV时，神经元静息.放电的峰峰间期序列如图2（a）所示. 當[IP3]=1.3μM，gNaP=1.0μS时，神经元处于D簇放电模式.随着钾离子浓度VK增大，神经元从周期1簇放电经加周期分岔进入高周期簇放电，且在VK=-95时，仍处于高周期簇放电模式，放电的峰峰间期序列如图2（b）所示.
当[IP3]=1.3μM，gNaP=2.0μS时，神经元处于S-D簇放电模式，随着钾离子浓度VK增大，神经元的放电状态与D簇基本相似，峰峰间期序列如图2（c）所示.
当[IP3]=1.5μM，gNaP=2.0μS时，随着钾离子浓度VK增大，神经元一直处于周期1放电，此时[Ca]和 的值都是常数，其中[Ca]=0.51371，l=0.43778，放电的峰峰间期序列如图2（d）所示.
4 结论
本文通过改变pre-B？觟tC单神经元模型中的钾离子浓度，数值仿真研究不同钾离子浓度对pre-B？觟tC神经元放电节律的影响，得到钾离子浓度的不同与节律模式的关系.当模型中钙离子浓度较小时，随着细胞内钾离子浓度增大，神经元表现出由周期1簇放电经加周期分岔到多周期簇放电，最后到静息态的放电节律模式;当模型中钙离子浓度增大时，神经元表现出周期1簇放电经逆加周期分岔到多周期簇放电，当模型中钙离子浓度继续增大时，神经元表现出持续的周期1簇放电模式，最后静息.研究结果有助于从理论上认识实验发现pre-B？觟tC的复杂多样的节律，并对神经科学的进一步研究给出理论指导意义.
——————————
参考文献：
〔1〕J.C. Smith， H.H. Ellenberger， K. Ballanyi， D.W. Richter， J.L. Feldman， Pre-b？觟tzinger complex： a brain stem region that may generate respitatory rhythm in mammals， Science 254 （1991）726–729.
〔2〕J.C. Smith， R.J. Butera， N. Koshiya， C.A.D. Negro， C.G. Wilson， S.M. Johnson， Respiratory rhythm generation in neonatal and adult mammals： the hybrid pacemaker- network model， Respir. Physiol. 122 （2000） 131–147.
〔3〕J.E. Rubin， N.A. Shevtsova， G.B. Ermentrout， J.C. Smith， I.A. Rybak， Multiple rhythmic states in a model of the respiratory central pattern generator， J. Neurophysio. 101 （2009） 2146–2165.
〔4〕P.A. Gray， J.C. Rekling， C.M. Bocchiaro， J.L. Feldman， Modulation of respiratory frequency by peptidergic input to rhythmogenic neurons in the pre-b？觟tzinger complex， Science 286 （1999） 1566–1568.
〔5〕R.J. Butera， J. Rinzel， J.C. Smith， Models of respiratory rhythm generation in the pre-B？觟tzinger complex： I. bursting pacemaker neurons， J. Neurophysiol. 82 （1999） 382–397.
〔6〕R.J. Butera， J. Rinzel， J.C. Smith， Models of respiratory rhythm generation in the pre-B？觟tzinger complex： II. populations of coupled pacemaker neurons， J. Neurophysiol. 82 （1999） 398–415.
〔7〕N. Toporikova， R.J. Butera， Two types of independent bursting mechanisms in inspiratory neurons： an integrative model， J. Comput. Neurosci. 30 （2011） 515–528.
〔8〕C. Park， J.E. Rubin， Cooperation of intrinsic bursting and calcium oscillations underlying activity patterns of model pre-B？觟tzinger complex neurons， J. Comput. Neurosci. 34 （2013） 345–366.
〔9〕Z.S. Lü， L.N. Chen， L.X. Duan， Bifurcation analysis of mixed bursting in the pre-B？觟tzinger Complex， Appl. Math. Model. 67 （2019） 234–251.
关键词：Pre-B？觟tzinger复合体;离子浓度;簇放电;ISI分岔序列
中图分类号：O193 文献标识码：A 文章编号：1673-260X（2020）07-0016-04
1 引言
Pre-B？觟tzinger复合体（简称Pre-B？觟tC）是哺乳动物脑干区域的一个特殊部位.实验证明该部位与呼吸节律的吸气相密切相关[1，2]，并观察到该部位的神经元可以产生丰富的放电模式，包括静息态、峰放电及簇放电[3，4].在实验现象的启发下，Butera和他的合作者提出了具有持续性钠电流（INaP）特征的单细胞神经元模型及双细胞耦合神经元模型，利用数值方法模拟了网络簇放电节律[5，6].随后，具有持续性钠电流（INaP）和钙激活非特异性阳离子电流（ICAN）的双室电导神经元模型被建立，并且模拟出了INaP-依赖的体细胞（Somatic）簇，ICAN-依赖的树突状（Dendritic）簇及周期1（Tonic Spiking）放电[7].Park和Rubin建立了可以模拟出体细胞簇、树突状簇和周期1放电的单室电导模型[8].吕卓生等利用数值模拟的方法在pre-B？觟tC单室神经元模型中研究了混合簇放电模式，并利用快慢变量分离分析了各种簇的的类型[9].本文利用数值仿真的方法研究钾离子浓度对细胞簇、树突状簇和周期1峰放电的影响，为进一步的生物学实验及理论仿真提供可行的依据.
2 模型介绍
Park和Rubin在pre-B？觟tC复合体吸气神经元中建立一个电导依赖的单室神经元模型，模型中包含钙激活的非奇异性阳离子电流（ICAN）、持续性钠电流（INaP）、漏电流（IL）、钾离子电流（IK）和钠离子电流（INa）.模型由如下方程（1）-（9）所述，其中方程（1）-（3）是描述膜电位的动力学方程，方程（4）-（5）是描述钙离子浓度的动力学方程.
电压依赖性激活、失活稳态函数及时间常数描述如下：
3 数值仿真
3.1 钾离子浓度VK对不同类型簇放电节律的影响
Toporikova和Butera等在文献[7]中说明，当[IP3]<0.955μM时，模型中几乎不存在Ca2+振荡，方程（4）和（5）中的钙离子浓度[Ca]及IP3浓度[IP3]恒为常数，此时当持续性钠电流的电导1.89<gNaP<3.4nS时，簇放电模式为体细胞（Somatic，简记为S）簇放电.本文取[IP3]=0.9μM，研究细胞内钾离子浓度对S簇节律的影响，结果发现，当VK=-80mV时，模型为周期3簇放电，如图1（a）上图所示;當VK= -60mV时，模型为周期21簇放电，如图1（a）中间图所示;当VK=-50时，模型处于静息状态，如图1（a）下图所示.
Toporikova和Butera等研究发现，当0.955<[IP3]<1.4μM时，模型中的Ca2+振荡被激活，方程（4）和（5）中的钙离子浓度[Ca]及IP3浓度[IP3]存在周期解.此时当持续性钠电流的电导gNaP<1.89nS时，簇放电模式为树突状簇（Dendritic，简记为D）;当持续性钠电流的电导1.89nS<gNaP<4.0nS时，簇放电模式为体细胞-树突状簇（Somatic–Dendritic，简记为S-D）.本文固定[IP3]=1.3μM，分别取gNaP=1.0nS和gNaP=2.0nS，研究细胞内钾离子浓度对D簇及S-D簇节律的影响.结果发现，对于D簇及S-D簇，当钾离子浓度值取VK=-80时，神经元处于高周期簇放电，且簇内峰值由相等，分别如图1（b）上图和1（c）上图所示;VK=-60时，神经元也处于高周期簇放电，且簇内峰值呈斜坡状，分别如图1（b）中图和1（c）中图所示;.这表明此时改变钾离子浓度，D簇及S-D簇的频率几乎没有变化，但簇内峰的值发生了变化;当钾离子浓度增大到VK=-50时，膜电位还存在微小震荡，没有完全静息，分别如图1（b）下图和1（c）下图所示.
在Toporikova和Butera等的研究结果中显示，当[IP3]>1.4μM，0<gNaP<4.0时，神经元处于周期1放电（Tonic Spiking，简记为T-S）.本文固定[IP3]=1.5μM，分别取VK=-80和-60，模拟到pre-B？觟tC神经元的放电节律均为T-S簇，且随着钾离子浓度增大，放电峰值的区间减小，如图1（d）上和中所示;当VK=-50时，神经元静息，如图1（d）下图所示.
3.2 不同簇放电类型随着钾离子浓度VK变化的放电峰峰间期（ISI）序列
当[IP3]=0.9μM，gNaP=2.0μS时，神经元处于S簇放电模式，此时模型中[Ca]和l的值都是常数（[Ca]=0.51371，l=0.43778）.随着钾离子浓度增大，神经元从周期1簇放电经加周期分岔进入高周期簇放电，当VK=-55mV时，神经元静息.放电的峰峰间期序列如图2（a）所示. 當[IP3]=1.3μM，gNaP=1.0μS时，神经元处于D簇放电模式.随着钾离子浓度VK增大，神经元从周期1簇放电经加周期分岔进入高周期簇放电，且在VK=-95时，仍处于高周期簇放电模式，放电的峰峰间期序列如图2（b）所示.
当[IP3]=1.3μM，gNaP=2.0μS时，神经元处于S-D簇放电模式，随着钾离子浓度VK增大，神经元的放电状态与D簇基本相似，峰峰间期序列如图2（c）所示.
当[IP3]=1.5μM，gNaP=2.0μS时，随着钾离子浓度VK增大，神经元一直处于周期1放电，此时[Ca]和 的值都是常数，其中[Ca]=0.51371，l=0.43778，放电的峰峰间期序列如图2（d）所示.
4 结论
本文通过改变pre-B？觟tC单神经元模型中的钾离子浓度，数值仿真研究不同钾离子浓度对pre-B？觟tC神经元放电节律的影响，得到钾离子浓度的不同与节律模式的关系.当模型中钙离子浓度较小时，随着细胞内钾离子浓度增大，神经元表现出由周期1簇放电经加周期分岔到多周期簇放电，最后到静息态的放电节律模式;当模型中钙离子浓度增大时，神经元表现出周期1簇放电经逆加周期分岔到多周期簇放电，当模型中钙离子浓度继续增大时，神经元表现出持续的周期1簇放电模式，最后静息.研究结果有助于从理论上认识实验发现pre-B？觟tC的复杂多样的节律，并对神经科学的进一步研究给出理论指导意义.
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参考文献：
〔1〕J.C. Smith， H.H. Ellenberger， K. Ballanyi， D.W. Richter， J.L. Feldman， Pre-b？觟tzinger complex： a brain stem region that may generate respitatory rhythm in mammals， Science 254 （1991）726–729.
〔2〕J.C. Smith， R.J. Butera， N. Koshiya， C.A.D. Negro， C.G. Wilson， S.M. Johnson， Respiratory rhythm generation in neonatal and adult mammals： the hybrid pacemaker- network model， Respir. Physiol. 122 （2000） 131–147.
〔3〕J.E. Rubin， N.A. Shevtsova， G.B. Ermentrout， J.C. Smith， I.A. Rybak， Multiple rhythmic states in a model of the respiratory central pattern generator， J. Neurophysio. 101 （2009） 2146–2165.
〔4〕P.A. Gray， J.C. Rekling， C.M. Bocchiaro， J.L. Feldman， Modulation of respiratory frequency by peptidergic input to rhythmogenic neurons in the pre-b？觟tzinger complex， Science 286 （1999） 1566–1568.
〔5〕R.J. Butera， J. Rinzel， J.C. Smith， Models of respiratory rhythm generation in the pre-B？觟tzinger complex： I. bursting pacemaker neurons， J. Neurophysiol. 82 （1999） 382–397.
〔6〕R.J. Butera， J. Rinzel， J.C. Smith， Models of respiratory rhythm generation in the pre-B？觟tzinger complex： II. populations of coupled pacemaker neurons， J. Neurophysiol. 82 （1999） 398–415.
〔7〕N. Toporikova， R.J. Butera， Two types of independent bursting mechanisms in inspiratory neurons： an integrative model， J. Comput. Neurosci. 30 （2011） 515–528.
〔8〕C. Park， J.E. Rubin， Cooperation of intrinsic bursting and calcium oscillations underlying activity patterns of model pre-B？觟tzinger complex neurons， J. Comput. Neurosci. 34 （2013） 345–366.
〔9〕Z.S. Lü， L.N. Chen， L.X. Duan， Bifurcation analysis of mixed bursting in the pre-B？觟tzinger Complex， Appl. Math. Model. 67 （2019） 234–251.