论文部分内容阅读
摘要：目的：探讨等渗碳酸氢钠（ISB）在预防造影剂肾病上的研究进展。 方法：系统检索PubMed数据库中，自2004年以来关于ISB与生理盐水（NS）在预防造影剂肾病中作用对比的研究，再进行分析、总结。结果：共纳入8篇文献，通过分析总结看出，ISB在预防造影剂肾病时，不仅具有NS容量扩张、增加肾小管血流量、减少肾小管内造影剂浓度的作用，而且还可以碱化尿液，升高肾小管内pH值，减少氧自由基的产生，减少对肾脏的损伤，起效相对较快，更适合需紧急冠脉介入治疗时的应用，尽管ISB在应用时还存在些缺点。结论：现有的研究支持ISB在预防造影剂肾病时有效，且可能优于NS，但研究可能存在异质性或发表偏移，需要更多的大型随机对照临床研究来支持。
关键词：等渗碳酸氢钠;生理盐水;造影剂肾病;水化治疗;急性肾损伤
造影剂肾病（CIN）是医源性肾功能衰竭的一个重要原因，CIN是指排除其他原因的情况下，血管内途径应用碘造影剂后2-3天内血清肌酐升高至少44 ？mol/L （0.5mg/dl ）或超过基础值25%[1]。肾功能正常者CIN发生率为1-2%，但慢性肾病（CKD）或合并糖尿病的患者CIN发生率高达25%。CIN患者在术后住院时间延长，临床表现更复杂，死亡风险显著增高（有CKD：6.3% vs 0.8%; 无CKD：2.5% vs 0.1%;两组p值均<0.0001）。尽管对于CIN的认识不断深入，但由于依赖造影剂的操作不断增加，CIN病例数也在不断增长，因而对所有接受造影剂的患者均需评估CIN风险，对于拟行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者常采用Mehran等的CIN危险分层评分法（图1）。
图1 CIN危险分层评分
1 CIN的预防措施
目前报导的防治措施主要有：水化治疗、血液透析以及药物治疗。他汀类药物、茶碱、维生素C、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、甘露醇等药物治疗方法可能有潜在的获益，但需要更多证据支持。而水化治疗因操作方便，经济成本相对较低，是目前临床最常应用的预防措施，其中又以静脉用生理盐水（NS）最为常用。
NS用于预防CIN的机制：在肾单位暴露于造影剂期间，NS产生并维持速率依赖的灌注，增加肾小管血流量和自由水的排出，从而稀释管腔内造影剂浓度，减少管状沉淀的可能性，防止坏死上皮细胞在管腔内阻塞，而且NS能轻度升高肾小管内pH值，导致活性氧形成减少，还能抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）的活化，使肾脏血流维持在管内坏死临界值以上，从而减少CIN的发生。Trivedi等[3]一项对53例非紧急心脏导管检查的患者的研究，通过术前、术后各12小时以1 ml/kg/h速率静脉给予0.9% NS，与口服其他液体相比，结果显示NS能显著降低CIN发生率（3.7% vs 34.6%，p=0.005）。
2 ISB预防CIN的机制
ISB用于预防CIN主要有两个优势：首先，ISB除了具有容量扩张和增加肾小管血流量等作用机制外，还能增加肾小管内碳酸氢根离子缓冲区，通过升高肾小管内pH值，减少由Haber-Weiss反应产生的氧自由基，还能清除强过氧化物，产生一氧化氮（NO）介导的途径，从而减缓细胞凋亡，改善细胞毒性作用;另外NS含有大量的具有肾脏血管收缩作用的氯化物，这与生理体液成分不同，而ISB不含有氯化物，且碳酸氢根在体液中广泛存在，因而不会引起肾脏血管收缩。其次，ISB水化时间相对较短，一般只需术前1小时负荷剂量和术后6小时常规剂量水化即可，而NS则需要术前、术后各水化12小时。其迅速发挥作用的原因，可能是碳酸氢根与血液中的氢离子结合，迅速代谢为二氧化碳和水，从而显著升高动脉血中pH值、PaCO2、碳酸氢根水平。对于需紧急PCI术治疗的门急诊患者，快速起效的碳酸氢钠显然更具有优势。
但ISB在应用时也存在一定缺点。临床试验中一般采用Merten方法配得的1.3% ISB（154mEq/L），而目前供应临床常为5%碳酸氢钠溶液（595mEq/L），浓度上的差异使得该溶液需临时配制使用，且溶液的配制有一定的复杂性，易配制出错。这些因素也限制了ISB溶液在临床实践中的广泛使用。
3 ISB预防CIN的研究进展
最早Merten等研究显示，在拟行冠脉造影术的稳定CKD患者，ISB（154mEq/L）和NS以术前1小时3 ml/kg/h的速率、术后6小时1 ml/kg/h的速率静脉灌注，结果显示ISB显著降低CIN发生率（13.6% vs 1.7%;p=0.02）。在此后的几个研究，均采用上述Merten关于ISB的给药方法进行水化治疗，NS则改采用经典的术前、术后各12小时以1 ml/kg/h的速率水化，结果显示ISB在降低CIN发生率上优于NS。也有研究采用不同的给药方案，如术前1小时以3 ml/kg/h速率灌注，术后4小时以1.5 ml/kg/h速率灌注的给药方法，也显示ISB在预防CIN上优于NS。
关于ISB在CIN预防作用上与NS对比的荟萃分析也日益增多。Hogan等[5]的Meta分析纳入2000年至2007年10月的7个关于ISB与NS在预防CIN作用对比的临床试验，共包括1307例患者，主要观察终点为CI-AKI发生率，结果显示ISB相对于NS显著降低CI-AKI发生率。但也存在一些研究结果显示ISB预防CIN作用的优势性不确切。如Zoungas等[4]的研究显示ISB预防CIN作用不确切，而Hoste等的研究也显示ISB预防CIN发生率的作用仅具有边缘统计学意义。
4 讨论
我们也看到多数试验入选人群虽然为中度肾功能不全（Scr > 1.1 mg/dl 或 eGFR < 60 ml/min），但均为小样本量试验，是否能将试验结果推及至所有中度肾功能不全者仍存在疑问;大多数试验按Merten方案给予ISB水化治疗，而一些试验并非按Merten方案给药，如术前、术后各6小时1ml/kg/h给予静脉ISB，不同的给药方案也可能造成Meta分析结果的偏差;有些研究观察和随访时限仅为48小时，而目前关于CIN发生的时间有不同定义，如2011年ESUR指南定义为3天内，而2012年KDIGO指南定义为48h内，这意味着对于CIN发生时间并不是很确切，因此观察时间过短可能导致低估肾功能损伤的风险，或者在一定程度上高估ISB的治疗效果。在使用Egger回归检验后，结果表明存在较明显的出版偏差（截距-1.57， 95% CI：-3.137 到 0.003，p=0.05）。在2009年之前的研究结果更多的是ISB相比NS显著减少造影剂相关急性肾损伤（CI-AKI）的发生，而在2009年之后试验结果多是中立结论，表明两者预防CIN结果相当。使用χ2统计和I2检验分析亚组的异质性显示存在中度异质性（χ2=42.92，I2=58%，P=0.008）。因此对于试验得到的结果，可能需要进一步更多的临床研究。 除此之外，目前多是通过检测血清肌酐浓度，计算肌酐清除率或估算肾小球滤过率来判断CIN的患病率。该方法存在一定滞后性，即当肾小球滤过率下降1/3-1/2时，血清肌酐才有明显变化，且其还受性别、饮食、肌肉量等多因素影响，因此血清肌酐并非评价肾功能的理想指标。Briguori 等[6]通过胱抑素C和血清肌酐的对比研究，指出血清肌酐需在造影剂暴露后48-72小时才能测得变化，而胱抑素C在24小时内升高<10%即可排除CI-AKI。表明胱抑素C是预测肾功能的理想标志物，若采用胱抑素C预测CIN，那么基于血清肌酐的水化治疗方案是否同样适用，这可能是个值得探索的问题。
2013年中国《碘对比剂使用指南（第二版）》[1]推荐：动脉内给造影剂者，在造影剂注射前6-12小时静脉内补充不少于100ml/h的 NS或ISB溶液，持续24小时;2012年《KDIGO急性肾损伤指南》推荐：在CI-AKI风险增加的人群中，静脉给予NS或ISB扩张容量，而不是非静脉扩容（Ⅰ，A）;2011年《ESUR造影剂肾病更新指南》推荐：NS或ISB能够有效预防CIN（Ⅰ， C）。从上述推荐看出，国内外主要指南均有推荐ISB用于水化治疗，但从目前的临床研究结果来看，由于研究间存在着异质性和出版偏差，其预防CIN的作用是否优于NS可能需要更多大型RCT结果来支持。
5 结论
综上所述，ISB在预防CIN时具有其特有的作用机制，且水化治疗起效快，从而显示出其在预防CIN的作用可能更具有临床价值，但由于市面上缺少ISB的供应，可能会限制其在临床的推广使用。目前ISB水化保护肾脏的作用已被临床各研究所证实，但尚不能做出ISB预防CIN的作用其是否优于NS的判断，其预防CIN的效果是否优于NS需要更多大型的临床试验进一步探究。
参考文献：
[1]中华医学会放射学分会对比剂安全使用工作组， 碘对比剂使用指南（第二版）[M].中华放射学杂志， 2013， 47（10）： 869-872.
[2]Trivedi HS， Moore H， Nasr S， et al， A randomized prospective trial to assess the role of saline hydration on the development of contrast nephrotoxicity[J]. Nephron Clin Pract， 2003， 93（1）：C29-34.
[3]Hogan SE， L'Allier P， Chetcuti S， et al， Current role of sodium bicarbonate–based preprocedural hydration for the prevention of contrast-induced acute kidney injury： A meta-analysis[J]. Am Heart J， 2008， 156（3）： 414-421.
[4]Zoungas S， Ninomiya T， Huxley R， Systematic Review： Sodium Bicarbonate Treatment Regimens for the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy[J]. Ann Intern Med， 2009， 151（9）： 631-638.
[5]路建饶，易扬，顾波等，胱抑素C 早期诊断造影剂肾病的临床研究[J]. 中国中西医结合肾病治疗杂志， 2010， 11（2）： 130-132.
[6]Briguori C， Visconti G， Rivera NV，et al， Cystatin C and Contrast-Induced Acute Kidney Injury[J]. Circulation， 2010， 121（19）： 2117-2122.
关键词：等渗碳酸氢钠;生理盐水;造影剂肾病;水化治疗;急性肾损伤
造影剂肾病（CIN）是医源性肾功能衰竭的一个重要原因，CIN是指排除其他原因的情况下，血管内途径应用碘造影剂后2-3天内血清肌酐升高至少44 ？mol/L （0.5mg/dl ）或超过基础值25%[1]。肾功能正常者CIN发生率为1-2%，但慢性肾病（CKD）或合并糖尿病的患者CIN发生率高达25%。CIN患者在术后住院时间延长，临床表现更复杂，死亡风险显著增高（有CKD：6.3% vs 0.8%; 无CKD：2.5% vs 0.1%;两组p值均<0.0001）。尽管对于CIN的认识不断深入，但由于依赖造影剂的操作不断增加，CIN病例数也在不断增长，因而对所有接受造影剂的患者均需评估CIN风险，对于拟行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者常采用Mehran等的CIN危险分层评分法（图1）。
图1 CIN危险分层评分
1 CIN的预防措施
目前报导的防治措施主要有：水化治疗、血液透析以及药物治疗。他汀类药物、茶碱、维生素C、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、甘露醇等药物治疗方法可能有潜在的获益，但需要更多证据支持。而水化治疗因操作方便，经济成本相对较低，是目前临床最常应用的预防措施，其中又以静脉用生理盐水（NS）最为常用。
NS用于预防CIN的机制：在肾单位暴露于造影剂期间，NS产生并维持速率依赖的灌注，增加肾小管血流量和自由水的排出，从而稀释管腔内造影剂浓度，减少管状沉淀的可能性，防止坏死上皮细胞在管腔内阻塞，而且NS能轻度升高肾小管内pH值，导致活性氧形成减少，还能抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）的活化，使肾脏血流维持在管内坏死临界值以上，从而减少CIN的发生。Trivedi等[3]一项对53例非紧急心脏导管检查的患者的研究，通过术前、术后各12小时以1 ml/kg/h速率静脉给予0.9% NS，与口服其他液体相比，结果显示NS能显著降低CIN发生率（3.7% vs 34.6%，p=0.005）。
2 ISB预防CIN的机制
ISB用于预防CIN主要有两个优势：首先，ISB除了具有容量扩张和增加肾小管血流量等作用机制外，还能增加肾小管内碳酸氢根离子缓冲区，通过升高肾小管内pH值，减少由Haber-Weiss反应产生的氧自由基，还能清除强过氧化物，产生一氧化氮（NO）介导的途径，从而减缓细胞凋亡，改善细胞毒性作用;另外NS含有大量的具有肾脏血管收缩作用的氯化物，这与生理体液成分不同，而ISB不含有氯化物，且碳酸氢根在体液中广泛存在，因而不会引起肾脏血管收缩。其次，ISB水化时间相对较短，一般只需术前1小时负荷剂量和术后6小时常规剂量水化即可，而NS则需要术前、术后各水化12小时。其迅速发挥作用的原因，可能是碳酸氢根与血液中的氢离子结合，迅速代谢为二氧化碳和水，从而显著升高动脉血中pH值、PaCO2、碳酸氢根水平。对于需紧急PCI术治疗的门急诊患者，快速起效的碳酸氢钠显然更具有优势。
但ISB在应用时也存在一定缺点。临床试验中一般采用Merten方法配得的1.3% ISB（154mEq/L），而目前供应临床常为5%碳酸氢钠溶液（595mEq/L），浓度上的差异使得该溶液需临时配制使用，且溶液的配制有一定的复杂性，易配制出错。这些因素也限制了ISB溶液在临床实践中的广泛使用。
3 ISB预防CIN的研究进展
最早Merten等研究显示，在拟行冠脉造影术的稳定CKD患者，ISB（154mEq/L）和NS以术前1小时3 ml/kg/h的速率、术后6小时1 ml/kg/h的速率静脉灌注，结果显示ISB显著降低CIN发生率（13.6% vs 1.7%;p=0.02）。在此后的几个研究，均采用上述Merten关于ISB的给药方法进行水化治疗，NS则改采用经典的术前、术后各12小时以1 ml/kg/h的速率水化，结果显示ISB在降低CIN发生率上优于NS。也有研究采用不同的给药方案，如术前1小时以3 ml/kg/h速率灌注，术后4小时以1.5 ml/kg/h速率灌注的给药方法，也显示ISB在预防CIN上优于NS。
关于ISB在CIN预防作用上与NS对比的荟萃分析也日益增多。Hogan等[5]的Meta分析纳入2000年至2007年10月的7个关于ISB与NS在预防CIN作用对比的临床试验，共包括1307例患者，主要观察终点为CI-AKI发生率，结果显示ISB相对于NS显著降低CI-AKI发生率。但也存在一些研究结果显示ISB预防CIN作用的优势性不确切。如Zoungas等[4]的研究显示ISB预防CIN作用不确切，而Hoste等的研究也显示ISB预防CIN发生率的作用仅具有边缘统计学意义。
4 讨论
我们也看到多数试验入选人群虽然为中度肾功能不全（Scr > 1.1 mg/dl 或 eGFR < 60 ml/min），但均为小样本量试验，是否能将试验结果推及至所有中度肾功能不全者仍存在疑问;大多数试验按Merten方案给予ISB水化治疗，而一些试验并非按Merten方案给药，如术前、术后各6小时1ml/kg/h给予静脉ISB，不同的给药方案也可能造成Meta分析结果的偏差;有些研究观察和随访时限仅为48小时，而目前关于CIN发生的时间有不同定义，如2011年ESUR指南定义为3天内，而2012年KDIGO指南定义为48h内，这意味着对于CIN发生时间并不是很确切，因此观察时间过短可能导致低估肾功能损伤的风险，或者在一定程度上高估ISB的治疗效果。在使用Egger回归检验后，结果表明存在较明显的出版偏差（截距-1.57， 95% CI：-3.137 到 0.003，p=0.05）。在2009年之前的研究结果更多的是ISB相比NS显著减少造影剂相关急性肾损伤（CI-AKI）的发生，而在2009年之后试验结果多是中立结论，表明两者预防CIN结果相当。使用χ2统计和I2检验分析亚组的异质性显示存在中度异质性（χ2=42.92，I2=58%，P=0.008）。因此对于试验得到的结果，可能需要进一步更多的临床研究。 除此之外，目前多是通过检测血清肌酐浓度，计算肌酐清除率或估算肾小球滤过率来判断CIN的患病率。该方法存在一定滞后性，即当肾小球滤过率下降1/3-1/2时，血清肌酐才有明显变化，且其还受性别、饮食、肌肉量等多因素影响，因此血清肌酐并非评价肾功能的理想指标。Briguori 等[6]通过胱抑素C和血清肌酐的对比研究，指出血清肌酐需在造影剂暴露后48-72小时才能测得变化，而胱抑素C在24小时内升高<10%即可排除CI-AKI。表明胱抑素C是预测肾功能的理想标志物，若采用胱抑素C预测CIN，那么基于血清肌酐的水化治疗方案是否同样适用，这可能是个值得探索的问题。
2013年中国《碘对比剂使用指南（第二版）》[1]推荐：动脉内给造影剂者，在造影剂注射前6-12小时静脉内补充不少于100ml/h的 NS或ISB溶液，持续24小时;2012年《KDIGO急性肾损伤指南》推荐：在CI-AKI风险增加的人群中，静脉给予NS或ISB扩张容量，而不是非静脉扩容（Ⅰ，A）;2011年《ESUR造影剂肾病更新指南》推荐：NS或ISB能够有效预防CIN（Ⅰ， C）。从上述推荐看出，国内外主要指南均有推荐ISB用于水化治疗，但从目前的临床研究结果来看，由于研究间存在着异质性和出版偏差，其预防CIN的作用是否优于NS可能需要更多大型RCT结果来支持。
5 结论
综上所述，ISB在预防CIN时具有其特有的作用机制，且水化治疗起效快，从而显示出其在预防CIN的作用可能更具有临床价值，但由于市面上缺少ISB的供应，可能会限制其在临床的推广使用。目前ISB水化保护肾脏的作用已被临床各研究所证实，但尚不能做出ISB预防CIN的作用其是否优于NS的判断，其预防CIN的效果是否优于NS需要更多大型的临床试验进一步探究。
参考文献：
[1]中华医学会放射学分会对比剂安全使用工作组， 碘对比剂使用指南（第二版）[M].中华放射学杂志， 2013， 47（10）： 869-872.
[2]Trivedi HS， Moore H， Nasr S， et al， A randomized prospective trial to assess the role of saline hydration on the development of contrast nephrotoxicity[J]. Nephron Clin Pract， 2003， 93（1）：C29-34.
[3]Hogan SE， L'Allier P， Chetcuti S， et al， Current role of sodium bicarbonate–based preprocedural hydration for the prevention of contrast-induced acute kidney injury： A meta-analysis[J]. Am Heart J， 2008， 156（3）： 414-421.
[4]Zoungas S， Ninomiya T， Huxley R， Systematic Review： Sodium Bicarbonate Treatment Regimens for the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy[J]. Ann Intern Med， 2009， 151（9）： 631-638.
[5]路建饶，易扬，顾波等，胱抑素C 早期诊断造影剂肾病的临床研究[J]. 中国中西医结合肾病治疗杂志， 2010， 11（2）： 130-132.
[6]Briguori C， Visconti G， Rivera NV，et al， Cystatin C and Contrast-Induced Acute Kidney Injury[J]. Circulation， 2010， 121（19）： 2117-2122.