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9月底，一则一致性评价品种转让的广告在一家医药媒体上张贴出来。广告的内容显示，该品种为辛伐他汀，参比制剂为美国默沙东10mg的舒降之，目前的进度为四条体外溶出曲线已经做出且结果一致，现在正寻求买家。
但是，截至目前，前来咨询的公司只有两家，转出方公司的老板余路（化名）派手下员工四处找寻买家的努力也还没有结果。
辛伐他汀是以洛伐他汀为原料半合成的HMG-C0A还原酶抑制剂，由美国制药巨头默沙东原研，1991年12月获美国FDA批准，商品名为Zocor（舒降之），1999年获CFDA批准上市，2006年美国专利到期。
作为中国最具市场潜力的一大类品种，降血脂类药物中他汀类药物占据着绝对的领导地位。2015年，国内他汀终端零售价市场规模达到151.43亿元，占到整个降血脂用药市场的近80%。而国内他汀制剂类市场又以原研药为主导，2015年8家外资品牌他汀类药物市场规模达到100.26亿元，占总体市场66.2%，在剩余的33.8%市场份额中，有上百家本土仿制药企业。
辛伐他汀作为第一个进入中国的降血脂类药物，随着阿托伐他汀（立普妥）等陆续进入中国，以及本土仿制药的激烈竞争，该品种的原有市场被迅速挤占，在国内重点城市样本医院市场中已经连续几年处于下滑状态。2015年，国内辛伐他汀总体市场达到33.33亿元，同比增长10.29%，但其中的主要增长动力已经转变为基层市场，其中，默沙东的舒降之占66.45%，本土产品占33.55%。
在所有他汀类降血脂药物中，辛伐他汀是国内仿制药品种最多的。医药魔方数据显示，国内共有122家企业获得该品种批文，其中原料药24个，制剂98个。在国内所有他汀类药物中，辛伐他汀产能居首位。随着仿制药一致性评价新政的出台，进入基药目录的辛伐他汀位列需要完成这项艰巨任务的“289清单”，大限是2018年底。
辛伐他汀的一致之难
药学背景出身的余路在2004年创办了一家以药学研究为主业的CRO公司。据其介绍，公司转让的辛伐他汀品种原来的主人是一家国内大型医药集团公司，“因为客户不要了，所以按照协议这个品种就成了我们的”。关于该品种四条溶出曲线的一致性评价工作在2015年底才终于确定下来，2016年春节期间正式启动，并在9月底四条曲线完成。而就在此时，对方突然通知余路放弃这个品种。
关于对方放弃辛伐他汀，外界解读有两个原因：一是该集团发现旗下的辛伐他汀批文出现了重复；另一个则是新任领导认为，此类老品种即使四条曲线做出来，BE（生物等效性）试验还要至少再花300多万元，即便通过，最终收益也不一定能弥补前期投入，故而选择止损放弃。
据余路调研，24例正式BE试验走完全部流程的价格在350万元左右。而预BE试验费用也不低。“辛伐他汀是高变异品种，如果预BE例数少，结果就会很难判定，不一致的风险还是比较大。20例左右为佳，费用不会低于100万元。”
一位药检系统内的专家说：“一些企业把四条曲线做出来了，但‘为了申报而填材料’的痕迹明显。从资料上看，既没有确定具有区分力的关键曲线，也没有对于四条曲线与关键性参数之间关系的逻辑探究，更别说对于验证一致性十分重要的反向工程研究了。”
关键性参数和有区分力的曲线为何重要？“因为曲线只是一个判别的结果，但判别是否一致这个方法想要成立之前要有很多前提。”余路说。四条曲线的一致离不开仿制药与原研药在崩解和溶出现象、制备工艺、处方种类和每个辅料的用量上的一致。“整个过程需要上述的这些方面都做到，否则即使曲线一致，到了体内也不一定一样。”
“盲人摸象”是上述专家在给多家企业提供一致性评价咨询时的整体感受。归结原因，这位专家认为，一致性评价本身并不容易。这在几乎每位受访者那里都得到了回应，在谈到辛伐他汀的一致性评价时，大家都会加上一句“这个品种不好做”。与此同时，很多企业还没有形成正确的认知。而这在像辛伐他汀这样上市多年，且已被广泛使用的仿制药大品种身上，表现得尤其明显。
已从业二十多年的余路回忆说：“2008年以前做研究的时候，我们只要做到合格就行，即药品出来要符合质量标准。国家没有严格要求BE，所以企业不会自己主动去做。到了2010年前后，国家要求做四条曲线，那时我们已经在做辛伐他汀。但那时只关注曲线，只要误差不太大就行，不关心找没找到有区分力的曲线，因为BE大家都能过。这种思维方式从2010年一直延续到2015年，中间我还做过辛伐他汀胶囊，也都上市了。‘7·22’之后，BE要求严格了，所以我们都必须实打实地重视BE试验。”
然而，当一致性评价从理论重视急速过渡到实操阶段时，本土药企在经验和技术上存在的基础性缺失被充分暴露出来。但弥补这一缺失，仅仅几年的时间显然并不现实，这也是目前仿制药一致性评价工作开展过程中，本土药企普遍存在茫然与焦虑背后的真正根源。
以辛伐他汀为例，业内普遍认为该品种做到与原研一致性的难点有两个：稳定性和BE等效。作为生物药剂学（BCS）分类II，即低溶解性、高渗透性的药物，辛伐他汀属于体内外关联度较大的一类，因此也更加考验企业的制剂工艺水平。想要证明四条曲线一致，必须要通过例如改变转数、PH值等方法找到具有区分力的其他关键曲线。
“因为如果这个产品要做到跟原研一致，那么在各个方面都应该一致，如果不一致，就要调整方向，这就是找到有区分力的曲线意义所在，但这个过程不易。”据余路透露，现在转让的辛伐他汀品种已经找到的关键曲线数量是一条，而仅这一条曲线已经是在试验了不止10条的基础上才找到的。
而影响曲线变化的关键因素还包括原辅料。在原辅料方面，想要尽可能地减少其对曲线一致性的影响，就需要通过反向工程研究进行验证。这项工作的目的就是为了让仿制药的处方和辅料用量跟原研尽可能地保持一致。 在余路的公司做辛伐他汀药学研究的9个多月时间里，反向工程研究的时间大约占到了一半。“做反向工程就是要不断地试，但以前没怎么做过反向工程，如何确定关键辅料的用量很难，而且国内辅料之间也有各种差异，可能合格却不合用，只能一家一家的试。”
此外，想要做到四条曲线的一致，本土企业的研究人员水平和设备差异也是必须要跃过的障碍。用余路的话说，完成转让品种四条曲线研究工作的人员都是公司的“老人”，他们开始研究辛伐他汀的时间最早可以追溯到上世纪90年代。“没有生产经验的人，对各个厂家的设备不熟悉，即使是博士生毕业，由他们去做这个曲线，即便小试做得再好，到大生产的时候也会出现问题。”一位业内人士介绍，在本土药企中，制剂人员普遍处于年轻水平，“具备丰富制剂经验的人员十分紧缺”。
一名具备丰富制剂经验的研究人员根据曲线便能判断一个品种通过BE的概率有多大。而这一点对于国内大多数药企的制剂人员几乎不可能实现。上述业内人士指出：“因为以前BE试验都没怎么认真做，国内很多企业没有从药学试验做完再到闯过BE临床这一关的经验，所以即使是国内的大公司，它完成一致性评价所需要的经验也是不够的。”而这造成国内药企出现了这样一种状态：要么无法做到四条曲线一致，要么做到四条曲线一致也无从判断能否BE等效。
而国内硬件设备与国际水平也存在差距。在评价工作开始前，余路跑过多家设备生产企业，“但是大多只是形似，最后做出来的东西差异很大。”
前途未卜
品种转让的广告已经张贴出去一个多月，但余路收到的买家咨询依然寥寥。
余路认为出现这种情况的原因在于“现在这个时间点有些尴尬”。据他了解，很多企业已经在开展自己辛伐他汀品种的一致性评价工作，“已经投了很多钱在做，所以放弃已经在做的来买我们的不太可能”。对于已经做完的企业而言，“肯定也不会要我们这个品种”。至于那些到现在为止还没做的企业，“现在还在犹豫”。
余路解释说：“如果能早一些，比如说今年上半年，这个项目就非常好谈；而在九月的时候，如果我们再不发广告找买家，就更来不及了。从现在算起，离2018年底还有两年的时间，即使有客户买下这个品种，对方肯定还要进行前期验证，然后再上中试和大生产。如果加上预BE和正式BE，整个过程大约就需要两年。两年时间完成这些其实已经很紧张了，所以现在正好处于来得及和来不及中间的位置。”
也许余路对于眼下基本无人问津的情况是有心理预期的。
2015年8月，一致性评价工作时限公布之时，他便感觉到一致性评价到了一定会推进的时候。但彼时，他所接触的药企客户当中，基本上没人实际行动。而且很多药企老板似乎也没有充分认识到一致性评价的复杂性和艰难程度。“你以前做一个BE试验，收我多少钱？”一位老板曾经这样问余路。余路答：“60万。”“你现在一个BE试验要收我多少钱？”“350万。”“你凭什么涨得这么厉害？”
那两家主动来咨询的买家，主要关心的问题有两个：这个品种的价格和BE试验的成功率。现在，余路把手上的辛伐他汀品种转让价格由500万元降低到了300万元。而自己的品种在BE部分能否成功，余路也不敢保证。即便在辛伐他汀这个品种上余路团队已积累了很多制剂经验，但真正达到国外仿制药研究的水平，尤其是积累到从药学研究进展到BE试验环节的实践经验，显然还远远不够。
“最重要的是BE这一部分，它难度最高。我们把辛伐他汀的四条曲线做一致了，解决了稳定性的问题，但BE这个部分，我们还没有百分之百的把握通过，只是通过的几率能相对高一些。没真正通过之前，谁也不敢说能过。”
但是，截至目前，前来咨询的公司只有两家，转出方公司的老板余路（化名）派手下员工四处找寻买家的努力也还没有结果。
辛伐他汀是以洛伐他汀为原料半合成的HMG-C0A还原酶抑制剂，由美国制药巨头默沙东原研，1991年12月获美国FDA批准，商品名为Zocor（舒降之），1999年获CFDA批准上市，2006年美国专利到期。
作为中国最具市场潜力的一大类品种，降血脂类药物中他汀类药物占据着绝对的领导地位。2015年，国内他汀终端零售价市场规模达到151.43亿元，占到整个降血脂用药市场的近80%。而国内他汀制剂类市场又以原研药为主导，2015年8家外资品牌他汀类药物市场规模达到100.26亿元，占总体市场66.2%，在剩余的33.8%市场份额中，有上百家本土仿制药企业。
辛伐他汀作为第一个进入中国的降血脂类药物，随着阿托伐他汀（立普妥）等陆续进入中国，以及本土仿制药的激烈竞争，该品种的原有市场被迅速挤占，在国内重点城市样本医院市场中已经连续几年处于下滑状态。2015年，国内辛伐他汀总体市场达到33.33亿元，同比增长10.29%，但其中的主要增长动力已经转变为基层市场，其中，默沙东的舒降之占66.45%，本土产品占33.55%。
在所有他汀类降血脂药物中，辛伐他汀是国内仿制药品种最多的。医药魔方数据显示，国内共有122家企业获得该品种批文，其中原料药24个，制剂98个。在国内所有他汀类药物中，辛伐他汀产能居首位。随着仿制药一致性评价新政的出台，进入基药目录的辛伐他汀位列需要完成这项艰巨任务的“289清单”，大限是2018年底。
辛伐他汀的一致之难
药学背景出身的余路在2004年创办了一家以药学研究为主业的CRO公司。据其介绍，公司转让的辛伐他汀品种原来的主人是一家国内大型医药集团公司，“因为客户不要了，所以按照协议这个品种就成了我们的”。关于该品种四条溶出曲线的一致性评价工作在2015年底才终于确定下来，2016年春节期间正式启动，并在9月底四条曲线完成。而就在此时，对方突然通知余路放弃这个品种。
关于对方放弃辛伐他汀，外界解读有两个原因：一是该集团发现旗下的辛伐他汀批文出现了重复；另一个则是新任领导认为，此类老品种即使四条曲线做出来，BE（生物等效性）试验还要至少再花300多万元，即便通过，最终收益也不一定能弥补前期投入，故而选择止损放弃。
据余路调研，24例正式BE试验走完全部流程的价格在350万元左右。而预BE试验费用也不低。“辛伐他汀是高变异品种，如果预BE例数少，结果就会很难判定，不一致的风险还是比较大。20例左右为佳，费用不会低于100万元。”
一位药检系统内的专家说：“一些企业把四条曲线做出来了，但‘为了申报而填材料’的痕迹明显。从资料上看，既没有确定具有区分力的关键曲线，也没有对于四条曲线与关键性参数之间关系的逻辑探究，更别说对于验证一致性十分重要的反向工程研究了。”
关键性参数和有区分力的曲线为何重要？“因为曲线只是一个判别的结果，但判别是否一致这个方法想要成立之前要有很多前提。”余路说。四条曲线的一致离不开仿制药与原研药在崩解和溶出现象、制备工艺、处方种类和每个辅料的用量上的一致。“整个过程需要上述的这些方面都做到，否则即使曲线一致，到了体内也不一定一样。”
“盲人摸象”是上述专家在给多家企业提供一致性评价咨询时的整体感受。归结原因，这位专家认为，一致性评价本身并不容易。这在几乎每位受访者那里都得到了回应，在谈到辛伐他汀的一致性评价时，大家都会加上一句“这个品种不好做”。与此同时，很多企业还没有形成正确的认知。而这在像辛伐他汀这样上市多年，且已被广泛使用的仿制药大品种身上，表现得尤其明显。
已从业二十多年的余路回忆说：“2008年以前做研究的时候，我们只要做到合格就行，即药品出来要符合质量标准。国家没有严格要求BE，所以企业不会自己主动去做。到了2010年前后，国家要求做四条曲线，那时我们已经在做辛伐他汀。但那时只关注曲线，只要误差不太大就行，不关心找没找到有区分力的曲线，因为BE大家都能过。这种思维方式从2010年一直延续到2015年，中间我还做过辛伐他汀胶囊，也都上市了。‘7·22’之后，BE要求严格了，所以我们都必须实打实地重视BE试验。”
然而，当一致性评价从理论重视急速过渡到实操阶段时，本土药企在经验和技术上存在的基础性缺失被充分暴露出来。但弥补这一缺失，仅仅几年的时间显然并不现实，这也是目前仿制药一致性评价工作开展过程中，本土药企普遍存在茫然与焦虑背后的真正根源。
以辛伐他汀为例，业内普遍认为该品种做到与原研一致性的难点有两个：稳定性和BE等效。作为生物药剂学（BCS）分类II，即低溶解性、高渗透性的药物，辛伐他汀属于体内外关联度较大的一类，因此也更加考验企业的制剂工艺水平。想要证明四条曲线一致，必须要通过例如改变转数、PH值等方法找到具有区分力的其他关键曲线。
“因为如果这个产品要做到跟原研一致，那么在各个方面都应该一致，如果不一致，就要调整方向，这就是找到有区分力的曲线意义所在，但这个过程不易。”据余路透露，现在转让的辛伐他汀品种已经找到的关键曲线数量是一条，而仅这一条曲线已经是在试验了不止10条的基础上才找到的。
而影响曲线变化的关键因素还包括原辅料。在原辅料方面，想要尽可能地减少其对曲线一致性的影响，就需要通过反向工程研究进行验证。这项工作的目的就是为了让仿制药的处方和辅料用量跟原研尽可能地保持一致。 在余路的公司做辛伐他汀药学研究的9个多月时间里，反向工程研究的时间大约占到了一半。“做反向工程就是要不断地试，但以前没怎么做过反向工程，如何确定关键辅料的用量很难，而且国内辅料之间也有各种差异，可能合格却不合用，只能一家一家的试。”
此外，想要做到四条曲线的一致，本土企业的研究人员水平和设备差异也是必须要跃过的障碍。用余路的话说，完成转让品种四条曲线研究工作的人员都是公司的“老人”，他们开始研究辛伐他汀的时间最早可以追溯到上世纪90年代。“没有生产经验的人，对各个厂家的设备不熟悉，即使是博士生毕业，由他们去做这个曲线，即便小试做得再好，到大生产的时候也会出现问题。”一位业内人士介绍，在本土药企中，制剂人员普遍处于年轻水平，“具备丰富制剂经验的人员十分紧缺”。
一名具备丰富制剂经验的研究人员根据曲线便能判断一个品种通过BE的概率有多大。而这一点对于国内大多数药企的制剂人员几乎不可能实现。上述业内人士指出：“因为以前BE试验都没怎么认真做，国内很多企业没有从药学试验做完再到闯过BE临床这一关的经验，所以即使是国内的大公司，它完成一致性评价所需要的经验也是不够的。”而这造成国内药企出现了这样一种状态：要么无法做到四条曲线一致，要么做到四条曲线一致也无从判断能否BE等效。
而国内硬件设备与国际水平也存在差距。在评价工作开始前，余路跑过多家设备生产企业，“但是大多只是形似，最后做出来的东西差异很大。”
前途未卜
品种转让的广告已经张贴出去一个多月，但余路收到的买家咨询依然寥寥。
余路认为出现这种情况的原因在于“现在这个时间点有些尴尬”。据他了解，很多企业已经在开展自己辛伐他汀品种的一致性评价工作，“已经投了很多钱在做，所以放弃已经在做的来买我们的不太可能”。对于已经做完的企业而言，“肯定也不会要我们这个品种”。至于那些到现在为止还没做的企业，“现在还在犹豫”。
余路解释说：“如果能早一些，比如说今年上半年，这个项目就非常好谈；而在九月的时候，如果我们再不发广告找买家，就更来不及了。从现在算起，离2018年底还有两年的时间，即使有客户买下这个品种，对方肯定还要进行前期验证，然后再上中试和大生产。如果加上预BE和正式BE，整个过程大约就需要两年。两年时间完成这些其实已经很紧张了，所以现在正好处于来得及和来不及中间的位置。”
也许余路对于眼下基本无人问津的情况是有心理预期的。
2015年8月，一致性评价工作时限公布之时，他便感觉到一致性评价到了一定会推进的时候。但彼时，他所接触的药企客户当中，基本上没人实际行动。而且很多药企老板似乎也没有充分认识到一致性评价的复杂性和艰难程度。“你以前做一个BE试验，收我多少钱？”一位老板曾经这样问余路。余路答：“60万。”“你现在一个BE试验要收我多少钱？”“350万。”“你凭什么涨得这么厉害？”
那两家主动来咨询的买家，主要关心的问题有两个：这个品种的价格和BE试验的成功率。现在，余路把手上的辛伐他汀品种转让价格由500万元降低到了300万元。而自己的品种在BE部分能否成功，余路也不敢保证。即便在辛伐他汀这个品种上余路团队已积累了很多制剂经验，但真正达到国外仿制药研究的水平，尤其是积累到从药学研究进展到BE试验环节的实践经验，显然还远远不够。
“最重要的是BE这一部分，它难度最高。我们把辛伐他汀的四条曲线做一致了，解决了稳定性的问题，但BE这个部分，我们还没有百分之百的把握通过，只是通过的几率能相对高一些。没真正通过之前，谁也不敢说能过。”